Clinical Infectious Diseases    2000;30:710-718

 РУКОВОДСТВО ОТ ОБЩЕСТВА ПО ИНФЕКЦИОННЫМ БОЛЕЗНЯМ США

Практическое руководство по лечению криптококкоза

Michael S. Saag, Richard J. Graybill, Robert A. Larsen, Peter G. Pappas, John R. Perfect, William G. Powderly, Jack D. Sobel, and William E. Dismukes

Исполнительное резюме

     Подкомиссия в составе 8 человек из Национального института аллергии и инфекционных болезней (NIAID) из группы по изучению микозов оценила доступные данные относительно лечения криптококкоза. Мнение относительно оптимальной терапии основывалось на личном опыте и информации, полученной из литературы. Относительная значимость каждой рекомендации градуировалась согласно типу и степени доказательств в соответствии с ранее изданными руководствами Общества по инфекционным болезням США (IDSA). Рабочая группа совещалась в полном составе (2 раза), а также использовала телеконференции и письменные отчеты о каждом черновом варианте рукописи.

     Выбор лечения для заболеваний, вызванных Cryptococcus neoformans, зависит как от локализации поражения, так и от иммунного статуса организма. Для иммунокомпетентных лиц с изолированным поражением легких необходимым может быть лишь наблюдение; в случае симптоматической инфекции показано лечение флуконазолом в дозе 200-400 мг/день в течение 3-6 месяцев. Для лиц с криптококкемией без поражения ЦНС при наличии в сыворотке положительного титра криптококкового антигена >1:8, или при клинических проявлениях поражения мочевыводящих путей или кожи рекомендуется пероральная терапия азолами (флуконазол) в течение 3-6 месяцев. В каждом случае для исключения скрытого менингита необходимо тщательное обследование ЦНС. Для тех лиц, которые не переносят флуконазол, приемлемой альтернативой является итраконазол (200-400 мг/день в течение 6-12 месяцев). Для пациентов с более серьезными проявлениями заболевания может понадобиться лечение амфотерицином B (0,5-1 мг/кг/день) в течение 6-10 недель. Для лиц только с поражением ЦНС, стандартная терапия состоит из амфотерицина B в дозе 0,7-1 мг/кг/день в комбинации с флуцитозином 100 мг/кг/день в течение 6-10 недель. Альтернативой этому режиму является амфотерицин B (0,7-1 мг/кг/день) плюс 5-флуцитозин (100 мг/кг/день) в течение 2 недель с переходом на флуконазол (400 мг/дни) как минимум в течение 10 недель. Консолидирующая терапия флуконазолом может быть продолжена до 6-12 месяцев, в зависимости от клинического статуса больного. ВИЧ-негативных иммунокомпрометированных больных нужно лечить так же, как с поражениями ЦНС независимо от локализации процесса.

     Криптококкоз, который развивается у пациентов с ВИЧ-инфекцией, всегда требует лечения. Для тех пациентов с ВИЧ, которые имеют изолированное легочное поражение или заболевание мочевыводящих путей назначают флуконазол в дозе 200-400 мг/день. Хотя окончательное воздействие от высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) в настоящее время неясно, рекомендуется, чтобы все ВИЧ-инфицированные лица продолжали антифунгальную терапию пожизненно. Среди тех лиц, которые не переносят флуконазол, приемлемой альтернативой является итраконазол (200-400 мг/день). Для пациентов с более тяжелым течением заболевания показана комбинация флуконазол (400 мг/день) плюс флуцитозин (100-150 мг/день) в течение 10 недель с последующей терапией одним флуконазолом. Среди пациентов с ВИЧ-инфекцией и криптококковым менингитом, индукционная (вводная) терапия амфотерицином B (0,7-1 мг/кг/день) плюс флуцитозин (100 мг/кг/день в течение 2 недель) с последующим назначением флуконазола (400 мг/день) как минимум 10 недель является терапией выбора. После 10 недель терапии доза флуконазола может быть снижена до 200 мг/день в зависимости от клинического статуса пациента. Флуконазол следует применять пожизненно. Альтернативный режим при криптококковом менингите у больных СПИДом - амфотерицин B (0,7-1 мг/кг/день) в комбинации с 5-флуцитозином (100 мг/кг/день) в течение 6-10 недель с последующим назначением флуконазола. Индукционная (вводная) терапии только одними азолами является малоэффективной. У больных с нарушенной функцией почек обычный амфотерицин B можно заменить  на его липосомальную форму. Флуконазол (400-800 мг/день) в комбинации с флуцитозином (100-150 мг/кг/день) в течение 6 недель является альтернативой использованию амфотерицина B, хотя токсичность такого режима довольно высока. Во всех случаях криптококкового менингита чтобы получить оптимальный клинический результат требуется тщательно следить за состоянием внутричерепного давления.

Введение

     Как и для других системных микозов, лечение заболеваний, обусловленных C. neoformans, за последние двадцать лет претерпело существенные изменения в лучшую сторону. До 1950 года диссеминированный криптококкоз считался однозначно смертельным заболеванием. С появлением полиеновых противогрибковых препаратов, особенно амфотерицина B, успешные результаты лечения в зависимости от иммунного статуса организма были достигнуты в целом у 60-70% больных криптококковым менингитом.  С начала 1970-х гг. появился пероральный флуцитозин  - биодоступный антифунгальный агент с мощной активностью против C. neoformans, однако, эта активность была быстро утеряна из-за развития резистентности в случаях монотерапии. Когда же флуцитозин комбинировали с амфотерицином B, общий результат лечения был значительно улучшен, и продолжительность курса лечения смогла быть уменьшена от 10 до 4-6 недель в зависимости от иммунного статуса больного. С начала 1980-ых годов появились пероральные биодоступные антифунгальные азолы, имеющие активность против C. neoformans, в частности итраконазол и флуконазол. Примерно в то же самое время частота криптококковой инфекции существенно возросла во всем мире в значительной степени благодаря вспышке эпидемии СПИДа, использованию более мощных иммуносупрессивных препаратов, а также увеличению числа операций по трансплантации органов.

     Поскольку общая частота криптококковой инфекции выросла, появились и различные варианты лечения этого заболевания. В настоящее время, в дополнение к амфотерицину B и флуцитозину, для лечения криптококкоза доступны и другие препараты, а именно флуконазол, итраконазол и липидассоциированные формы амфотерицина B. Эти антимикотики с разной степенью эффективности могут быть использованы как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антифунгальными средствами. Не все из применяемых в настоящее время лечебных режимов были изучены в рандомизированных клинических испытаниях и используются на основе отдельных сообщений или открытых исследований II стадии. В результате большинство клиницистов не уверены в выборе, какие препараты следует применять при определенном состоянии заболевания, в какой комбинации и какой должна быть продолжительность лечения. Следует констатировать, что, несмотря на относительно короткий период существования СПИДа,  в настоящее время больше всего данных имеется по лечению связанного с ВИЧ-инфекцией криптококкового менингита, чем по любой другой форме криптококковой инфекции.

Рекомендации  по лечению криптококкоза у пациентов без ВИЧ-инфекции.

Поражения легких и другие локализации, исключая ЦНС

     Клинические проявления криптококкоза легких могут быть представлены в широком диапазоне - от бессимптомных инфильтратов до тяжелых острых нарушений дыхательной функции. Могут иметь место классические признаки пневмонии, включая кашель, лихорадку и выделение мокроты, но могут преобладать и плевральные симптомы. Легкие являются основным путем внедрения криптококковой инфекции. Наличие положительного титра криптококкового антигена в  сыворотке крови подразумевает глубокую тканевую инвазию и высокую вероятность диссеминации. Хотя криптококк имеет сильную предрасположенность к поражению мозга, описаны повреждения практически всех органов.

     Цели. Цель лечения - лечение инфекции и предотвращения диссеминации возбудителя в мозг.

     Варианты. На настоящее время нет достаточных данных, чтобы с определенностью оценить результаты лечения ВИЧ-негативных пациентов при поражении легких или с другими локализациями криптококковой инфекции за исключением ЦНС. В связи с этим выбор специфической терапии и ее оптимальная продолжительность для ВИЧ-негативных пациентов полностью не ясны. Ясно, что лечение надо проводить у всех больных с выраженной иммуносупрессией, так как они  входят в группу высокого риска развития диссеминированного криптококкоза. Также ясно, что больные с наличием клинической симптоматики также нуждаются в лечении. В то же время, хотя всех бессимптомных пациентов с положительными высевами криптококка и нужно рассматривать на возможность проведения антифунгальной терапии, многие иммунокомпетентные пациенты с высевом грибов в мокроте поправились без какой-либо специфической терапии. Однако, больные с внелегочными и другими экстраневральными  (например, кости или кожа) локализациями инфекции  всегда требуют специфической противогрибковой терапии. У некоторых больных с персистирующими или резистентными к лечению легочными или костными процессами может потребоваться оперативное лечение, однако такая необходимость возникает довольно редко.

     Результаты. Желательный результат - разрешение симптомов типа кашля, одышки, количества мокроты, боли в грудной клетке, лихорадки и разрешение или стабилизации изменений (инфильтраты, узлы или конгломераты) на рентгенограмме грудной клетки. Во внелегочных случаях, при отсутствии поражения ЦНС, желательным результатом является разрешение симптомов и проявлений, а также и других маркеров заболевания (например, рентгенологических патологических изменений).

     Рекомендации. Определенные рекомендации для лечения не связанной с ВИЧ-инфекцией криптококковой инфекции легких представлены в таблице 1. Независимо от выбранного режима терапии, обязательно, чтобы всем пациентам с легочным и экстрапульмональными криптококкозом для исключения сопутствующей инфекции ЦНС была выполнена люмбальная пункция. Иммунокомпетентные пациенты, у которых симптомы заболевания отсутствуют и у кого из легких выделена культура C. neoformans нуждаются в тщательном наблюдении или  лечению флуконазолом в дозе 200-400  мг/день в течение 3-6 месяцев  (A-III). Иммунокомпетентных пациентов, у которых имеются легкие или умеренные симптомы, нужно лечить флуконазолом в дозе 200-400 мг/день в течение 6-12 месяцев (A-III). В случаях, когда флуконазол для лечения не подходит, приемлемым альтернативным режимом является назначение итраконазола в дозе 200-400 мг/день в течение 6-12 месяцев (B-III). Токсичность амфотерицина B ограничивает его применение для лечения легких и среднетяжелых поражений легких у иммунокомпетентных лиц. Однако если назначить пероральную терапию азолами нельзя или поражение легких тяжелое или прогрессирует, рекомендуется назначать амфотерицин B в дозе 0,4-0,7 мг/кг/день до полной дозы 1000-2000 мг (B-III). Хотя кетоконазол и имеет in vitro активность против C. neoformans, в целом он неэффективен в лечении криптококкового менингита и должен использоваться как можно реже, если вообще использоваться (C-III). Некоторые сообщения описывают успешный опыт применения флуцитозина (100 мг/кг/день в течение 6-12 месяцев) как терапии легочного криптококкоза; однако сведения о развитии резистентности к флуцитозину при монотерапии ограничивает его использование в этих случаях (D-II). Иммунокомпрометированных пациентов с поражением легких или другими локализациями, но без поражений ЦНС, нужно лечить теми же самыми способами, как и больных с поражениями ЦНС (A-III).

Таблица1. Предпочтительные варианты лечения криптококкоза
 у ВИЧ-негативных больных

^aКлиницисты должны определить, выбрать ли режим, такой как для поражения легких, или как для поражения ЦНС (диссеминированный процесс) в случаях, когда имеется инфекция других локализаций (например, кожи). Когда имеются другие участки распространения инфекции, это указывает, что больной имеет риск развития  диссеминированной инфекции, что важно для выбора лечебного режима в случаях, когда признаков поражения ЦНС нет.

^bДлительность лечения определяется разрешением заболевания.

^cНет официального одобрения FDA для применения при криптококкозе.

^dВажно отметить, что этот предлагаемый режим не был специально исследован у больных без ВИЧ-инфекции, но имеются большие основания, чтобы считать это режим успешным при лечении криптоккоза.

^eСреди больных, получавших длительно (>2 недель) флуцитозин, функция почек должна контролироваться часто и доза должна регулироваться по номограмме, или, предпочтительнее, через мониторирование уровня флуцитозина в сыворотке. Уровень флуцитозина в сыворотке нужно измерять через 2 часа после введения, и оптимальный уровень составляет от 30 до 80 мкг/мл.

^fОпыт применения липидассоциированных форм амфотерицина В в лечении криптококкового менингита у больных без ВИЧ-инфекции ограничен, однако по имеющемуся опыту, Амбизом в дозе 4 мг/кг/день может быть лучшей заменой амфотерицину В при этой инфекции.

     Некоторые пациенты имеют только одну криптококкемию, с положительным титром криптококкового антигена в сыворотке (>1:8) без очевидных клинических проявлений заболевания, или с положительной культурой мочи, или с простатитом. Хотя никаких ретроспективных или проспективных исследований вариантов лечения таких больных не проводилось, имеется обоснованное мнение, что их нужно лечить противогрибковыми препаратами (A-III).

     Выгоды и вред. Ранняя, соответствующая терапия пульмонального и экстрапульмонального криптококкоза (без вовлечения ЦНС) снижает заболеваемость и предотвращает развитие потенциально опасного для жизни поражения ЦНС. Среди пациентов с пересадками органов, активная терапия вовремя выявленной криптококковой инфекции может предотвратить потерю пересаженного органа. Связанный с лекарственными средствами токсичность и развитие неблагоприятных лекарственных взаимодействий - основной потенциальный вред терапевтического вмешательства.

     Затраты. Затраты на приобретение препарата для противогрибковой терапии, проводимой в течение 6-12 месяцев, довольно высоки. Дополнительные затраты необходимы для ежемесячного мониторинга лечения, необходимого при большинстве рекомендованных режимов.

Поражение ЦНС

     Криптококковое поражение ЦНС обычно протекает в виде менингита и, в редких случаях, как одиночные или множественные очаговые образования (криптококкомы). Поражение ЦНС может сочетаться с параллельно протекающей пневмонией или с другими проявлениями диссеминированного процесса, например очагами на коже, но все же чаще представлено только как инфекция ЦНС без каких-либо других проявлений заболевания. Если инфекция ЦНС связана с вовлечением других участков организма, лечение не меняется.

     Цели. Цель терапии - лечение инфекции (стерилизация СМЖ) и предотвращение осложнений поражения ЦНС, например парезов черепных нервов, потери слуха и зрения.

     Варианты. В отличие от криптококкоза без вовлечения ЦНС, был выполнен ряд исследований, что позволяет оценить результаты лечения среди ВИЧ-негативных пациентов с криптококковым менингитом с высокой достоверностью. Исследования, оценивая эффективность лечения амфотерицином B, с или без флуцитозина, определили оптимальную длительность терапии для ВИЧ-негативных, иммунокопрометированных и иммунокомпетентных больных. Однако никакие рандомизированных исследований в этих группах населения по применению триазолов не закончено.

     Результаты. Желаемый результат – прекращение симптомов заболевания, таких как лихорадка, головная боль, изменения умственного статус, менингеальных симптомов, повышения внутричерепного давления и повреждений черепных нервов. При очаговых поражениях мозга (криптококкомах), желательным результатом лечения является разрешение таких повреждений.

    Рекомендации. Рекомендации для лечения не связанного с ВИЧ-инфекцией криптококкового менингита представлены в таблице 1. Комбин6ированная терапия амфотерицином B и флуцитозином ведет к стерилизации СМЖ у 60-90% пациентов в течение 2 недель после начала лечения. Большинство иммунокомпетентных пациентов, получающих комбинированную терапию, успешно излечиваются в течение 6 недель (A-I). Однако, вследствие необходимости внутривенного введения в течение длительного периода времени и относительно высокой токсичности такого лечебного режима, могут быть рассмотрены и альтернативные методы лечения. Результатов контролируемых клинических исследований у ВИЧ-негативных групп пациентов на настоящее время нет. Однако наиболее приемлемый альтернативный режим лечения криптококкового менингита у иммунокомпетентных больных: индукционный (вводный, начальный) курс терапии амфотерицином B (0,5-1 мг/кг/день) с флуцитозином (100 мг/кг/день) в течение 2 недель, с последующей терапией консолидации флуконазолом (400 мг/день) в течение еще 8-10 недель  (B-III). Эта рекомендация экстраполируется из опыта лечения пациентов с криптококковым менингитом, имеющих ВИЧ-инфекцию. Экспериментальные исследования, которые изучали флуконазол с флуцитозином в качестве индукционной терапии, дали неудовлетворительные результаты. В связи с этим, следует избегать начальной терапии флуконазолом, даже среди пациентов  группы т.н. "низкого риска" (D-III). После 2 недель лечения  для оценки состояния стерильности СМЖ рекомендуется люмбальная пункция. Пациенты с положительной культурой, полученной из СМЖ через 2 недели лечения, могут потребовать более длительного курса индукционной терапии. Также за этим следует терапия флуконазолом (200 мг/день) в течение 6-12 месяцев (B-III).

     Пациенты с иммуносупрессией, например реципиенты трансплантируемых органов, требуют более длительного лечения. С учетом опыта лечения криптококкового менингита при ВИЧ-инфекции, представляется разумным проводить схожую индукционную, консолидирующую и супрессивную терапию, поскольку предыдущие режимы, а именно 6 недельное лечение комбинацией амфотерицина B с 5-флуцитозином у 15-20% больных были не эффективны. Курс лечения: амфотерицин B (0,7-1 мг/кг/день) в течение 2 недель, с последующей терапией флуконазолом (400-800 мг/день) в течение 8-10 недель и с последующей 6-12 месячной супрессивной терапией более низкими дозами флуконазола (200 мг/день) (B-III). У больных, получающих длительную терапию преднизолоном, целесообразно по возможности снизить дозу преднизолона (или его эквивалента) до 10 мг/день, что может улучшить результаты противогрибковой терапии.

     И для иммунокомпетентных и для иммунокомпрометированных пациентов с серьезными поражениями функции почек обычный амфотерицин B в течение индукционной терапии  можно заменить липосомальной формой амфотерицина B (C-III). Для больных, которые не переносят флуконазол, его можно заменить итраконазолом в дозе 200 мг дважды в день (C-III). Большинство паренхиматозных криптококковых поражений обычно отвечает на противогрибковую терапию, однако большие очаги поражения ЦНС (более 3 см), при возможности доступа, могут потребовать оперативного лечения. Все пациенты должны быть тщательно обследованы на возможность повышения внутричерепного давления, и их следует лечить по той же схеме, как и ВИЧ-инфицированных больных (см. ниже). Решения о выборе терапии не должно основываться исключительно на титрах криптококкового антигена в сыворотке или в СМЖ (A-I). Поскольку целью лечения является излечение после прекращения терапии, если пациенты требуют супрессивной терапии более 1-2 лет, это рассматривается как неуспех.

    В резистентных случаях, когда системная антифунгальная терапия не дает результата, может использовать интратекальное или внутрижелудочковое введение амфотерицина В. Вследствие свойственной этой методике токсичности и трудности применения, такое лечение рекомендуется только как терапия спасения (C-II).

     Выгоды и вред. Раннее соответствующее лечение криптококкового менингита уменьшает и заболеваемость и смертность. Связанная с применяемыми лекарствами токсичность и развитие неблагоприятных лекарственных взаимодействий – являются основными побочными эффектами лечения. Токсические побочные эффекты амфотерицина B встречаются очень часто и включают тошноту, рвоту, озноб и лихорадку, которые могут случаться после каждого введения. Самый неприятный токсический побочный эффект – поражение почек, включая возвышение уровня креатинина в сыворотке, гипокалиемию, гипомагнезиемию и почечного тубулярного ацидоза. Кроме того, часто случается анемия и иногда тромбоцитопения (возможно, в результате введения гепарина). Необходимо тщательно контролировать электролиты в сыворотке крови, функцию почек и костного мозга. Тем не менее, амфотерицин B может применяться с успехов и без особых проблем, и лишь у 3% больных отмечаются токсические побочные эффекты в той степени, когда требуется прекращение этого лечения в течение первых 2 недель после начала.

     Затраты. Затраты на приобретение препаратов для противогрибковой терапии, проводимой в течение 6-12 месяцев, высоки. Дополнительные затраты необходимы для обеспечения ежедневного, еженедельно и ежемесячного мониторинга лечения, связанных с большинством рекомендованных режимов.

Руководство по лечению криптококкоза легких и криптококкоза ЦНС у ВИЧ-инфицированных больных.

Терапия связанной со СПИДом криптококковой пневмонии.

     Считается, что пневмония является проявлением начала диссеминированного заболевания.  Криптококковая пневмония обычно характеризуется лихорадкой и кашлем со скудной мокротой. Криптококковая пневмония имеет очень незначительные отличия от других случаев атипичной пневмонии у ВИЧ-инфицированных больных. За исключением типичных поражений кожи (которые напоминают контагиозный моллюск), связанных с диссеминированным криптококкозом, анамнез, данные физикального осмотра или обычного лабораторного исследования не могут выявить особенностей, позволяющих предполагать наличие криптококкоза. Однако из-за потенциальных серьезных последствий пропуска этого заболевания следует обязательно обследований пациентов с пневмонией при СПИДе  на наличие возможной грибковой инфекции. Культуральное исследование мокроты, крови и криптококкового антигена в сыворотке крови следует проводить любому ВИЧ-инфицированному больному с пневмонией и количеством CD4 Т-лимфоцитов менее 200 клеток/мл. Если любой тест получится положительным на C. neoformans, то затем для исключения криптококкового менингита рекомендуют провести исследование СМЖ.

     Цели. Цель лечения - контроль инфекции и предупреждения диссеминации болезни на ЦНС.

     Варианты. Нет никаких контролируемых исследований, описывающих результат терапии криптококковой пневмонии, связанной с ВИЧ-инфекцией (таблица 2). Действительно, проведено слишком мало исследований, чтобы достоверно оценить результаты лечения среди ВИЧ-инфицированных больных с криптококковыми поражениями легочной или другими не связанными с ЦНС процессами. Поэтому специфическое лечение выбора не было полностью освещено. Ясно, что все ВИЧ-инфицированные больные требуют лечения, так как они входят в группу высокого риска развития диссеминированного криптококкоза. Оперативное лечение нужно рассматривать для пациентов с персистирующими или рефрактерными легочными или костными поражениями. У некоторых ВИЧ-инфицированных больных имеется только криптококкемия или положительный титр криптококкового антигена в сыворотке (более 1:8) без клинических проявлений. Хотя никаких специфических исследований для того, чтобы определить варианты лечения для таких пациентов, проведено не было, все они подлежат антифунгальной терапии.

Таблица 2. Варианты лечения криптококкоза
 у ВИЧ-инфицированных больных.

Примечания:

Среди больных, получавших длительно (>2 недель) флуцитозин, функция почек должна контролироваться часто и доза должна регулироваться по номограмме, или, предпочтительнее, через мониторирование уровня флуцитозина в сыворотке. Уровень флуцитозина в сыворотке нужно измерять через 2 часа после введения, и оптимальный уровень составляет от 30 до 80 мкг/мл.

^aКлиницисты должны определить, выбрать ли режим, такой как для поражения легких, или как для поражения ЦНС (диссеминированный процесс) в случаях, когда имеется инфекция других локализаций (например, кожи). Когда имеются другие участки распространения инфекции, это указывает, что больной имеет риск развития  диссеминированной инфекции, что важно для выбора лечебного режима в случаях, когда признаков поражения ЦНС нет.

^dОпыт применения липидассоциированных форм амфотерицина В в лечении криптококкового менингита у больных без ВИЧ-инфекции ограничен, однако по имеющемуся опыту, Амбизом в дозе 4 мг/кг/день может быть лучшей заменой амфотерицину В при этой инфекции.

^cОстается неясным можно ли прекращать вторичную профилактику у больных с длительным положительным результатов, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию

^bНет официального одобрения FDA для применения при криптококкозе.

     Результаты. Желательным результатом лечения является разрешение симптомов: кашля, одышки, выделения мокроты, болей в грудной клетке, лихорадки и разрешение или стабилизации патологических изменений на рентгенограмме грудной клетки (инфильтратов, узлов, конгломератов и т.д.). В случаях экстрапульмональных поражений без вовлечения ЦНС, желательным результатом является разрешение этих поражений.

     Рекомендации. Определенные рекомендации для лечения криптококкоза легких у ВИЧ-инфицированных суммированы в таблице 2. Пациентов, которые имеют невыраженную симптоматику или которые является бессимптомным с положительной культурой C. neoformans из легких, нужно лечить флуконазолом, 200-400 мг/день пожизненно (A-II); однако, с учетом широкого использования высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) с целью определения оптимальной  продолжительности лечения антимикотиками необходимы долгосрочные исследования. В случаях, когда флуконазол не подходит, приемлемой альтернативой является итраконазол в дозе 400 мг/день пожизненно (C-II). Потенциальный выбор для лечения комбинированная терапия  флуконазолом 400 мг/день плюс флуцитозин 150 мг/кг/день в течение 10 недель; однако, токсичность, связанная с этим режимом, ограничивает его применение (C-II). У больных с более тяжелым течением заболевания должен использоваться амфотерицин B до тех пор, пока симптомы не будут контролироваться, затем его можно заменить пероральным азолом, предпочтительно флуконазолом (B-III). Кетоконазол вообще неэффективен в лечении криптококкоза у ВИЧ-инфицированных больных, и его применения нужно избегать (D-II).

     Выгоды и вред. Ранняя, соответствующая терапия пульмонального и экстапульмонального криптококкоза без поражений ЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов снижает заболеваемость и предотвращает прогрессирование к потенциально опасному для жизни поражению ЦНС. Предотвращение развития криптококкового менингита является основной целью лечения в этой группе больных. При существующей терапии ожидать одинакового эффекта от проводимого лечения нельзя, однако, так как смертность, связанная с криптококковым менингитом, может составлять среди больных со СПИДом до 25%, использование лечебных режимов, которые дадут даже скромные результаты, представляется целесообразным. Побочные эффекты от ежедневной монотерапии флуконазолом в дозе 400 мг отмечаются очень редко. Однако значительные побочные эффекты отмечаются от применения флуцитозина (150 мг/кг/день) при использовании комбинированной терапии с флуконазолом в течение 10 недель у ВИЧ-инфицированным больным с криптококковым менингитом. Ограничивающие дозу неблагоприятные лекарственные эффекты (преимущественно желудочно-кишечного плана), которые требуют прекращения введения флуцитозина, отмечены у 28% больных, и еще у других 32% описаны существенные побочные эффекты, которые не привели к прекращению лечения.

     Затраты. Затраты приобретения препарата для противогрибковых препаратов, применяемых пожизненно высоки. Дополнительные издержки требуются для ежемесячного мониторинга, необходимого при большинстве рекомендованных лечебных режимов.

Терапия криптококкового менингита при СПИДе.

     Индукционная (вводная) терапия. Все ВИЧ-инфицированные больные входят в группу высокого риска развития криптококкового менингита. Пациенты обычно имеют лихорадку и/или головную боль, которые начинаются постепенно и которые постепенно становятся более изнурительными. Однако, также важно исключить криптококковый менингит у пациентов с эпилептическими припадками, причудливым поведением, со спутанностью сознания, прогрессирующей деменцией или необъяснимой лихорадкой. Классические симптомы менингеального раздражения при физикальном осмотре обычно отсутствуют, и обычное лабораторное исследование редко выявляет какие-либо нарушения. Из-за возможности очаговых поражений мозга среди больных со СПИДом, перед осуществлением забора СМЖ должно быть выполнено рентгенологическое исследование ЦНС. Пока ожидаются результаты исследования, сыворотка крови должна быть проверена на присутствие криптококкового полисахаридного антигена. Криптококковый антиген в сыворотке крови положителен у >99% лиц с криптококковым менингитом обычно в титрах >1: 2048.

     Определение наличия менингита и его тяжести очень важно, и в этом отношении нет никакой адекватной замены исследованию СМЖ. Обычные исследования должны включать следующие мероприятия: измерение давления СМЖ у больного в положении лежа на боку; забор достаточного количества СМЖ для культурального микологического исследования (3 мл); измерение титра криптококкового антигена в СМЖ, уровня глюкозы, уровня белка и числа клеток с дифференциацией состава (общее количество  5 мл).

     Цели. Цель лечения - эрадикация инфекции и контроль над повышенным внутричерепным давлением. Однако, при невозможности получения полной эрадикации возбудителя, что часто случается при ВИЧ-инфекции, основной целью лечения является долгосрочный контроль над развитием инфекции и разрешение клинических проявлений.

     Варианты. В лечении криптококкового менингита у ВИЧ-инфицированных больных могут быть использованы три противогрибковых препарата: амфотерицин B, флуконазол и флуцитозин. Итраконазол является менее активным средством, чем флуконазол. Из-за относительно быстрого появления резистентности, флуцитозин обычно не используют в качестве монотерапии, а только в комбинации с амфотерицином B или флуконазолом. Два клинических испытания выявили, что комбинированная терапия амфотерицином B с флуцитозином превосходила лечение только одним амфотерицином B или монотерапию флуконазолом. Точно так же комбинированная терапия флуконазолом в комбинации с флуцитозином превосходила только один флуконазол, хотя этот комбинированный режим более токсичен, чем монотерапия флуконазолом. Имеется опыт лечения криптококкового менингита липид-ассоциированной формой амфотерицина B, которая может иметь некоторые преимущества перед обычным амфотерицином B вследствие более низкой токсичности как при проведении монотерапии, так и в комбинации с флуцитозином.

     Результаты. Желательный результат лечения - разрешение патологических симптомов, таких как лихорадка, головная боль, изменения умственного статуса, глазных симптомов и повышения внутричерепного давления. При обнаружении в мозгу специфических конгломератов (криптококком), желательный результат - разрешение этих образований.

     Рекомендации. Резюме рекомендаций по терапии криптококкового менингита у больных СПИДом представлено в таблице 2. Амфотерицин B (0,7-1 мг/кг, данный iv ежедневно в течение 2 недель) в комбинации с флуцитозином, 100 мг/кг, даваемого per os  4  раза в день, является начальным лечением выбора (A-I). В случаях, где флуцитозин не может применяться, приемлемой альтернативой является  амфотерицин B один (назначаемый в тех же самых вышеупомянутых дозах) (B-I). После 2-недельного периода успешной индукционной терапии, должна быть начата терапия консолидации флуконазолом (400 мг перорально один раз в день) в течение 8 недель или пока не наступит стерильность СМЖ (A-I). В случаях, где флуконазол принимать нельзя, можно использовать итраконазол, хотя менее эффективно, как альтернативу (B-I). Липид-ассоциированные формы амфотерицина B могут быть полезны для пациентов с криптококковым менингитом имеющих почечную недостаточность (C-II). Оптимальная дозировка липид-ассоциированных форм амфотерицина B на настоящее время не определена, однако AmBisome в дозе 4 мг/кг/день показал свою эффективность. Комбинированная терапия флуконазолом (400-800 мг/день) и флуцитозином (100 мг/кг/день в 4 разделенных дозах) были эффективны у больных с криптококковым менингитом, связанным со СПИДом. Однако, вследствие токсичности этого режима, он рекомендуется только как альтернативный выбор (C-II). Интратекальное или внутрижелудочковое введение амфотерицина B может использоваться в резистентных случаях, где системная противогрибковая терапия терпела неудачу. Вследствие свойственной токсичности и трудности применения, она рекомендует только при неэффективности других вариантов лечения для спасения жизни больного (C-II).

     В отдельных случаях для ведения больных может быть полезным исследование чувствительности штаммов C. neoformans с антимикотикам, особенно если есть возможность сравнения чувствительности штаммов, выделенных ранее с более поздними. Такое исследование лучше использовать в случаях рецидивов или  при резистентности заболевания к проводимой терапии. В настоящее время в обычных случаях проведение тестов на чувствительность штаммов грибов не рекомендовано (C-III).

     Выгоды и вред. Ранее адекватное лечение криптококкового менингита при ВИЧ-инфекции существенно снижает и заболеваемость, и смертность, связанную с этим заболеванием. В недавнем большом сравнительном исследовании общая смертность при этом заболевании составила 6%, тогда как раньше ее уровень составлял 14-25% . Токсические побочные эффекты от применения амфотерицина B встречаются почти всегда. Доза флуцитозина должна быть отрегулирована на основании гематологической токсичности или, предпочтительнее, базироваться на измерении уровней флуцитозина в сыворотке крови. Токсичность, связанная с использованием терапии комбинации флуконазол/флуцитозин, также довольно существенна.

     Затраты. Затраты на приобретение препарата высоки для противогрибковых режимов, проводимых пожизненно. Дополнительные расходы требуются для двухнедельного мониторинга в течение острой индукционной терапии и впоследствии каждые две недели в течение консолидационной терапии.

     Поддерживающая терапия. У больных криптококковым менингитом, связанных с ВИЧ-инфекцией, даже успешно пролеченных, при отсутствии поддерживающей терапии существует высокий риск рецидивов. Это продемонстрировано в плацебо-контролируемом, двойном слепом рандомизированном исследовании, оценивающем эффективность флуконазола для поддерживающей терапии после успешного первичного лечения или только одним амфотерицином B или в комбинации с флуцитозином у больных со СПИДом. У трех процентов больных, лечившихся флуконазолом, и 37% с плацебо отмечались рецидивы. У 15% больных, получивших плацебо, развился рецидив поражения ЦНС, в то время как в группе получавших флуконазол рецидивов этой локализации не было.

     Цели. Первичная цель терапии обслуживания - предотвращение рецидивов криптококкового менингита.

   Варианты. Есть 2 ключевых элемента в предотвращении рецидивов криптококкового менингита: (1) контроль репликации ВИЧ посредством высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ); (2) применение длительной противогрибковой терапии с целью предотвращения рецидива. Проспективные клинические испытания и тщательно проведенные обсервационные исследования показывают, что ВААРТ снижает частоту оппортунистических инфекций. Встречаемость криптококкоза в этих исследованиях была слишком низка, чтобы обеспечить прямые доказательства или подтвердить, что антиретровирусная терапия как-то влияет на криптококкоз, однако имеются все основания предполагать, что при помощи ВААРТ контроль за криптококкозом у больных СПИДом улучшиться. Для поддерживающей противогрибковой терапии существуют три возможных варианта лечения: флуконазол, итраконазол или амфотерицин B еженедельно или каждые две недели.

     Результаты. Желательный результат лечения - длительное отсутствие клинических проявлений, связанных с криптококковым менингитом и разрешение или стабилизацией неврологических нарушений. В настоящее время нет никаких лабораторных или клинических тестов, таких как исследование сыворотки или СМЖ на наличие криптококкового антигена, которые можно было бы использовать в качестве мониторинга с целью предотвращения рецидивов в течение поддерживающей антифунгальной терапии.

     Рекомендации. ВААРТ должна проводиться в соответствии с имеющимися стандартами. Долгосрочная противогрибковая терапия должна назначаться вместе с антиретровирусной. При криптококковом менингите у больных СПИДом самой эффективной поддерживающей терапией является пероральное введение флуконазола в дозе 200 мг/день (A-I). Рандомизированное сравнительное исследование продемонстрировало преимущество флуконазола (200 мг/день) перед амфотерицином B (1 мг/кг/неделю) в качестве поддерживающей терапии. Пациенты в группе амфотерицина B имели значительно больше рецидивов, больше связанных с препаратом побочных эффектов и большую частоту бактериальных инфекций, включая бактериемию. Частота рецидивов была 2% для флуконазола и 17% для амфотерицина B. Поэтому, вследствие токсичности и неудобства применения, поддерживающая терапия амфотерицином B должна быть использована в качестве резервной для тех больных, которые имели многократные рецидивы в ходе терапии азолами или для тех, кто азолы не переносит (C-I).

     В другом рандомизированном сравнительном исследовании флуконазол в качестве поддерживающей терапии криптококкоза превзошел уже  итраконазол. Это испытание было прекращено из-за соображений безопасности по предварительным результатам частоты рецидивов выделения возбудителя в СМЖ, которая была 4% среди больных, получавших флуконазол (200 мг/день), по сравнению с 24% у получавших итраконазол (200 мг/день). Таким образом, итраконазол можно использовать только в случаях, когда пациент не переносит флуконазол или терапия флуконазолом была неудачной (В-I). Вероятно, целесообразно использовать итраконазол в дозе 200 мг дважды в день ежедневно (B-III). Кетоконазол в качестве поддерживающей терапии не эффективен (D-II). Хотя некоторые предварительные свидетельства предполагают более низкую частоту рецидивов оппортунистических инфекций, когда пациентов успешно пролечили ВААРТ, но пока не получено других доказательств, поддерживающая терапия  при криптококковом менингите должна назначаться пожизненно (A-I). Для отдельных пациентов, которые очень хорошо ответили на ВААРТ, можно рассмотреть возможность прерывания вторичной антифунгальной профилактики после 12-18 месяцев успешного подавления репликации ВИЧ (C-III).

     Выгоды и вред. Предотвращение рецидивов криптококкоза снижает смертность и заболеваемость и замедляет прогрессирование ВИЧ-инфекции. Флуконазол хорошо переносится, наиболее частые побочные эффекты - тошнота, боли в животе и сыпь на коже.

     Затраты. Затраты приобретения препаратов высоки для противогрибковых лечебных режимов, назначаемых пожизненно. Дополнительные расходы связаны с ежемесячным мониторингом лечения в ходе проведения поддерживающей терапии.

Лечение повышенного внутричерепного давления

     И у ВИЧ-отрицательных и у ВИЧ-положительных пациентов с криптококковым менингитом, повышение внутричерепного давления происходит в более 50% случаев. Повышенное внутричерепное давление - важнейший фактор заболеваемости и смертности при криптококковом менингите. Повышенное внутричерепное давление определяют как открытое давление более 200 мм _H2O, измеренное у больного в положении лежа на боку. По этому определению, почти три четверти из 221 ВИЧ-инфицированных больных в недавнем спонсированном микологической группой NIAID исследовании обнаружило повышение внутричерепного давления. Одна четверть пациентов имела открытое давление более 350 мм _H2O. Активная терапия повышения внутричерепного давления систематически у  ВИЧ-негативных пациентов с криптококковым менингитом не использовалась, и поэтому ее воздействие на результат остается неясным. Среди ВИЧ-инфицированных больных с повышенным давлением СМЖ, самый плохой клинический ответ был отмечен среди пациентов, давление которых повысилось между началом и 2-й неделей лечения. Польза от лечения повышенного внутричерепного давления состоит в  снижении смертности в этой группе больных.

     Точно так же как и у ВИЧ-негативных больных, повышение давления СМЖ вероятно связано с менингеальным воспалением, криптококкомами  или тем и другим вместе, и очень редко с обструктивной гидроцефалией. Центральные неврологические симптомы могут отражать объемы поражения. ВИЧ-инфицированные больные с повышенным внутричерепным давлением клинически не отличаются от тех, кто имеет нормальное  открытое давление, за исключением неврологической симптоматики, которая выражена у лиц с более высоким внутричерепным давлением. Обычные проявления этих состояний включают отек соска зрительного нерва, потерю слуха, потерю остроты зрения, наличие патологических рефлексов, сильной головной боли и нарушение процесса мышления.

     У ВИЧ-инфицированных пациентов анализ СМЖ обычно показывает минимальное воспаление (часто небольшой лейкоцитоз и нормальные уровни глюкозы и белка), притом что может определяться активный рост грибов. У пациентов с повышенным открытым давлением титры криптококкового антигена в СМЖ выше, и микроскопия мазков обнаруживает криптококки чаще, чем у больных с нормальным давлением. В этой связи, как считают специалисты, повышенное внутричерепное давление частично отражает нарушение реабсорбции СМЖ в ворсинках паутинной оболочки мозга, что может быть вызвано высокими уровнями криптококкового полисахаридного антигена или непосредственно чрезмерным ростом грибов per se.

     Цели. Первичная цель эффективного контроля за внутричерепным давлением - это сокращение заболеваемости и смертности, связанной с криптококковым менингитом как у ВИЧ-инфицированных, так и у ВИЧ-негативных пациентов.

     Варианты. Для того чтобы справиться с повышенным внутричерепным давлением существуют несколько вариантов лечения (таблица 3), включая периодический дренаж СМЖ посредством проведения любмальных пункций, постановка люмбального дренажа или размещение вентрикулёперитонеального шунта. Медикаментозные методы, включая использование кортикостероидов, ацетазоламида или маннита эффективности в лечении криптококкового менингита не показали.

 Таблица 3. Лечение повышенного внутричерепного давления
  у ВИЧ-инфицированных больных с криптококкозом

     Рекомендации. Основное вмешательство для снижения повышенного внутричерепного давления - это чрезкожный люмбальный дренаж (A-II). Для исключения объемных поражений перед выполнением первой пункции рекомендуется провести исследование головного мозга (B-II). Среди пациентов с изначально нормальным открытым давлением (менее200 мм _H2O), спустя 2 недели после начала терапии, чтобы исключить повышение внутричерепного давления и провести культуральное исследование СМЖ, должна быть выполнена повторная люмбальная пункция. У больных с изначально повышенным открытым давлением люмбальный дренаж должен удалить достаточное количество СМЖ, чтобы уменьшить открытое давление на 50%. С целью поддержания давления СМЖ в нормальном диапазоне больным сначала нужно проводить люмбальные пункции ежедневно. Когда нормальное давление СМЖ сохраняется в течение нескольких дней, процедура может быть приостановлена. Иногда пациенты, у которых определяются чрезвычайно высокие уровни открытого давления (более 400 мм _H2O), могут потребовать установки люмбального дренажа, особенно когда необходимы частые люмбальные пункции или симптомы повышенного внутричерепного давления становятся неконтролируемыми. В случаях, когда повторные люмбальные пункции или использование люмбального дренажа не в состоянии контролировать симптомы повышенного давления, или когда имеются постоянные или прогрессирующие неврологические нарушения, показано проведение вентрикулёперитонеального шунтирования (B-II).

     Лечение стероидами привело к неоднозначным результатам как у ВИЧ-инфицированных, так и у ВИЧ-негативных больных, и воздействие такой терапии на результат остается неясным. Вследствие наличия грибов и большого количеством репликаций у пациентов с ВИЧ-инфекцией, дополнительная терапия стероидами для ВИЧ-инфицированных пациентов не рекомендуется (D-III). Среди ВИЧ-негативных пациентов, выгода от терапии стероидами не известна и такое лечение также не должно использоваться (D-III). Также не доказано какой-либо пользы в лечении повышенного внутричерепного давления при криптококковом менингите от применения ацетозоламида и маннита (D-III).

     Выгоды и вред. Агрессивное лечение повышенного внутричерепного давления – возможно, самый важный фактор в сокращении смертности и уменьшения заболеваемости при остром криптококковом менингите. Основной риск люмбального дренажа происходит в развитии сосуществующего объемного поражения и развития обструктивной гидроцефалии, которая является относительно редким осложнением криптококкоза. Длительно существующий наружный люмбальный дренаж ведет к развитию бактериальной инфекции. Вентрикулеперитонеальный шунт может вторично инфицироваться бактериями, однако, это очень редкое осложнение. Вторичная инфекция шунта грибами C. neoformans вообще бы не произошло, если бы была назначена противогрибковая терапия.

     Затраты. Люмбальные пункции относительно недороги. Однако люмбальный дренаж обычно используются в отделениях интенсивной терапии, что связано с более высокими затратами. Установка вентнтрикулёперитонеального шунта требует нейрохирургического вмешательства с общей анестезией, которая является дорогой процедурой, но зато позволяет сохранить жизнь больного.