Терапевтический архив, 2003, №11, С. 77-79.

 М.А. Шевяков

Диагностика и лечение кандидоза кишечника.

НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПб МАПО.

Ключевые слова: лекция, кандидоз, кишечник, дисбиоз, натамицин, Candida.

Key words: lecture, candidiasis, intestine, dysbiosis, natamycin, Candida.

Сегодня человечество переживает эпидемию оппортунистических инфекций, среди которых микозам принадлежит одно из ведущих мест. Кандидоз слизистых оболочек органов пищеварения является одной из наиболее частых микотических инфекций у людей всех возрастных групп. Диагностика кандидоза кишечника представляет иногда значительные проблемы, связанные, прежде всего, с недостаточной осведомленностью врачей в области клинической микологии и трудностями дифференциального диагноза между кандидозом и кандидоносительством.

Слизистые оболочки являются «открытыми системами» макроорганизма, непрерывно контактирующими с окружающей средой. В свою очередь, Candida spp. широко распространены в природе, часто контаминируют почву, воду, продукты питания, бытовые поверхности. Контакт слизистых оболочек человека и Candida spp. – ординарный факт, что и объясняет значительную распространенность транзиторного кандидоносительства в популяции людей, например в кале - у 65 - 80% населения стран Европы.

По-видимому, Candida spp. не представляет серьезную угрозу здоровью иммуннокомпетентного человека. В то же время на фоне увеличения числа пациентов с нарушениями в системах антимикробной резистентности мы наблюдаем значительный рост заболеваемости кандидозом. Причину учащения кандидоза многие видят в распространении так называемых факторов риска, речь о которых пойдет ниже. Однако нельзя исключить, что более частому выявлению кандидоза способствует также улучшение диагностики.

Кандидоз – яркий пример оппортунистической инфекции, своего рода «иммунологическая драма», где свою роль играют факторы агрессии и патогенности гриба и факторы антифунгальной резистентности макроорганизма. Из семи групп факторов агрессии и патогенности микроорганизмов по Н.П. Елинову [1] у Candida spp. обнаруживают некоторые ферментные (плазмокоагулаза) и неферментные (эндотоксин) белки (1-ая группа факторов), полисахариды, например маннаны, (2-ая группа факторов), глюкоконъюгаты, (3-ая группа факторов), свободные липиды, (7-ая группа факторов). Иногда факторами патогенности гриба рода Candida считают только его способность к адгезии и инвазии с последующим цитолизом ткани, а затем – и к лимфогематогенной диссиминации. Действительно, Candida spp. способны к инвазивному процессу в слизистых оболочках, в первую очередь представленных многослойным плоским эпителием, и реже – однослойным цилиндрическим (в этом состоит один из парадоксов микологии – инвазировать цилиндрический эпителий Candida spp. сложнее, хотя он однослойный, а не многослойный как плоский).  Это – так называемый инвазивный микотический процесс, который относительно часто мы наблюдаем в полости рта, пищеводе и значительно реже в желудке и кишечнике.

Однако абсолютизация факта инвазии и связанной с ним трансформацией гриба рода Candida в нитчатую форму (псевдомицелий)  ведет к ошибочной формуле – «инвазия означает  кандидоз, все остальное – лишь контаминация (кандидоносительство)».

В последнее время получены доказательства существования так называемой неинвазивной формы кандидоза. Как оказалось, даже без внедрения вглубь эпителия, Candida spp. могут вызвать патологию  человека.

Контакт поверхностных и корпускулярных антигенов гриба с имммуннокомпетентными клетками макроорганизма может привести к выработке повышенных количеств специфических IgE и сенсибилизированных лимфоцитов, что служит патогенетической основой для микогенной сенсибилизации. Аллергенами у Candida albicans являются и первичные метаболиты – алкогольдегидрогеназа и кислый P2-протеин [2]. Это потенциально опасно в плане развития микогенных аллергических заболеваний – специфической бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы [3]. Резорбция в кишечнике продуктов метаболизма грибов рода Candida его плазмокоагулаза, протеазы, липофосфорилазы гемолизин и эндотоксины могут вызвать специфическую интоксикацию и вторичный иммунодефицит [4-8].  Наконец, за счет взаимодействия с представителями облегатной нормобиоты и условно-патогенными микроорганизмами Candida spp. могут индуцировать дисбиоз и микст-инфекцию слизистых оболочек [9,10].

Ключевым фактором начала инфекционного кандидозного процесса является нарушение неспецифической и специфической резистентности организма, как на местном, так и на общем уровне.

К факторам неспецифической резистентности традиционно относят адекватный баланс десквамации и регенерации эпителиоцитов, мукополисахариды слизи, нормальную микробиоту слизистых оболочек, (Bifidumbacterium spp., Lactobacillus spp., Escherihia coli, Peptostreptococus spp.,), перистальтическую активность и кислотно-ферментативный барьер пищеварительного тракта. Показано например, что лечение больных препаратами, содержащими бифидобактерии, значительно снижает содержание грибов рода Candida в кале больных.

К неспецифическим факторам относят так же секреторный IgA, лизоцим, трансферрин, компоненты комплемента. Однако наиболее важны число и функция полиморфно-ядерных мононуклеарных фагоцитов, в частности их способность к хемотаксису, аттракции, килингу и презентированию грибкового антигена.  Именно в условиях нейтропении развиваются жизнеугрожающие формы кандидоза, включая висцеральные поражения (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы).

Специфический иммунный ответ при кандидозе представлен наработкой специфических противокандидозных антител классов IgA, IgG, IgM, инактивирующих ферменты инвазии и эндотоксины гриба, а также вместе с компонентами комплемента участвующими в опсонизации.

Роль Т-клеток при кандидозе сводится к активизации и регуляции неспецифического и иммунного ответа.

Конфликт между факторами патогенности гриба и факторами антифунгальной резистентности приводит к развитию той или иной формы кандидоза. Механизмы патогенеза двух принципиально различных форм кандидоза (инвазивного и неинвазивного) легли в основу классификации кандидоза кишечника. Для практических целей необходимо выделять три формы поражения. Первая – инвазивный диффузный кандидоз кишечника, вторая – фокальный (вторичный при язве двенадцатиперстной кишки, при неспецифическом язвенном колите), третья – неинвазивный  (так называемый кандидозный дисбиоз). Отдельно выделяют перианальный кандидодерматит, обусловленный инвазией псевдомицелия микромицетов в кожу перианальной области. Однако основной симптом этого заболевания – рецидивирующий анальный зуд обуславливает большую частоту обращений не к дерматологу, а к гастроэнтерологу.

Заподозрить кандидозное поражение кишечника позволяет наличие у больного характерных факторов риска. К последним относят детский и старческий возраст, терапию глюкокортикостероидами и антибактериальными препаратами, интенсивную цитостатическую полихимиотерапию, сахарный диабет и другие заболевания эндокринной системы, СПИД, тяжелые истощающие заболевания, нарушение трофологического статуса, генетически детерминированные иммунодефициты.

Несомненно, что диагностика кандидоза с помощью чисто клинических методов невозможна в виду того, что его клинические проявления не имеют абсолютной специфичности. В тоже время диагноз не может основываться на данных лабораторного обследования. Для каждого микологического метода исследования существуют свои ограничения по специфичности и чувствительности.

Принципиальный недостаток культурального микологического исследования состоит в том, что данный метод не дифференцирует инвазивный кандидозный процесс от кандидоносительства. И Candida-комменсалы, и Candida-патогены на среде Сабуро образуют одинаковые молочно-белые колонии. Однако только культуральный метод позволяет определить видовую принадлежность и чувствительность возбудителя к антимикотикам.

Морфологические методы (гистологический, цитологический), имеющие целью поиск псевдомицелия Candida spp.- активной тканевой формы гриба, имеют ограничения по чувствительности. В том случае, если исследуемый фрагмент биоматериала (соскоб со слизистых оболочек, браш-биопсия, щипцовая биопсия) не содержит псевдомицелия, возможен ложноотрицательный результат исследования, поскольку нет гарантии отсутствия кандидозной инвазии в соседних участках ткани. Добавим к вышесказанному, что гистологический метод трудоемкий и дорогостоящий, так как требует специальных окрасок (ШИК-реакция, окраска по Гомори-Грокотту).

С помощью серологических методов (например, ИФА с Candida) не удается достичь высоких чувствительности и специфичности, а также эти методы недоступны вне стен специализированных клиник.

Из вышеизложенного следует, что при кандидозе органов пищеварения для постановки диагноза требуется комплексное клинико-лабораторное обследование пациента, включая выявление предрасполагающих факторов, объективных клинических и эндоскопических признаков кандидоза, обнаружение Candida spp., в серии биосубстратов и биобсийных материалах с подтверждением их участия в данном инфекционном процессе. Довольно часто кандидоз органов пищеварения протекает как в виде микст-инфекции – Candida-бактериальной, Candida- герпетической, Candida-протозойной, что делает клиническую картину заболевания довольно вариабельной.

Инвазивный кандидоз кишечника  развивается у больных с гематологическими и онкологическими заболеваниями при проведении высокодозной цитостатической и/или иммуносупрессивной терапии, а также у больных СПИДом. Клиническая картина при этом характеризуется тяжелым состоянием, абдоминальным болевым синдромом, диареей (но не всегда!), лихо­радкой. При эндоскопическом исследовании выявляют выраженный эрозив­но-псевдомембранозный колит. Характерно, что кандидозный колит "включен" в картину кандидасепсиса, то есть одновременно обнару­живают специфические поражения легких, кожи, полости рта и пище­вода, гепатоспленарный кандидоз. При морфологическом исследовании слизистых оболочек обнаруживают нитчатые формы Candida spp. Отме­тим, что инвазивный кандидоз кишечника у иммунокомпетентных субъектов маловероятен.

Течение язвенной болезни ДПК или язвенного колита также может осложниться кандидозом. При этом инвазия псевдомицелия  Candida spp. происходит исключительно в участках кишечника, деэпителизированных вследствие основного заболевания. Такие формы поражения называют фокальными.

Однако во врачебной  практике чаще встречается дисбиоз кишечника с избыточным ростом Candida spp. Интересен тот факт, что до сих пор нет единства в вопросе нозологической терминологии, ка­сающейся кандидоза кишечника. Так, нам удалось обнаружить несколько терминов, применяемых для обозначения состояний, ассоциированных с обнаружением грибов в кишечнике: избыточный интестинальный рост Candida (intestinal candida overgroth) [10], кандида-ассоциированная диаррея (candida-associated diarrhea), кандида-ассоциированный синдром (candida-associated syndrom) [6], синдром кандидозной гиперчувствительности (сandidiasis hypersensitivity syndrome) [11], кандидозный энтерит [12], просветочный предынвазивный кандидоз или кандидоколонопатия [7], дис­бактериоз кишечника с повышенной пролиферацией Candida spp. [13].

В основе патогенеза дисбиоза кишечника с избыточным ростом Candida spp. лежит действие метаболитов грибов, резорбируемых в кишечнике при массивном росте последних в просвете кишки. При кандидозном дисбактериозе кишечника состояние больных, как правило, удовлетворительное. Обнаруживают такие симптомы, как флатуленция, абдоминальный дискомфорт, изменения в консистенции и частоте стула, признаки умеренной интоксикации и тенденцию к обострению аллергических заболеваний.

Не следует подменять или противопоставлять диагнозы "дисбиоз кишечника с повышенной пролиферацией грибов рода Candida" и "синдром раздраженной толстой кишки". Общность этих нозологичес­ких единиц  состоит в отсутствии выраженных морфологическких из­менений кишечника, но патогенез и лечение их существенно разнят­ся. По-видимому, определенная часть больных с синдромом раздра­женной толстой кишки страдают дисбиозом кишечника, и коррекция пос­леднего улучшает качество их жизни.

Важно отметить, что кандидоз слизистых оболочек часто проте­кает как микст-инфекция. Так, частота микст-инфекции при дисбиозе кишечника с повышенной пролиферацией грибов рода Candida по нашим данным составляет 63% [16]. При этом чаще обнаруживают ассоциацию со значительным количеством бактерий с так называемым протеолитическим основным путем метаболизма (условно-патогенными) - Esherichia coli, Ristella, Clostridium perfringens, Klebsiella, Morganella, Bacteroides, Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Признаки микогенной сенсибилизации выявляют у 10,4% больных с дисбиозом кишечника с избыточным ростом грибов рода Candida.

Диагноз устанавливают при наличии следующих критериев: синдром кишечной диспепсии, лабораторно подтвержденный дисбиоз кишечника, рост Candida spp. свыше 1000 КОЕ/г  при посеве кала. Эндоскопические исследования с цитологическим изучением препаратов мало информативны, так как чаще всего патологических изменений не выявляют. Дифференциальный диагноз проводят с инфекционными колитами, ферментопатиями, опухолями, синдромом раздраженной толстой кишки.

Кандидоз прямой кишки – инвазивный микотический процесс, подробно описан как специфический проктит у мужчин – гомосексуалистов, больных СПИД. При этом часто отмечают микст-инфекцию с герпесвирусным поражением (так называемая «кишка гея»). Диагностика основана на обнаружении псевдомицелия Candida spp., в мазке-отпечатке слизистой оболочки прямой кишки.

При иммуноморфологических исследованиях биоптатов слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с дисбиозом кишечника с избыточным ростом Candida spp. по нашим данным, выявляют снижение плотности IgA–синтезирующих клеток и напротив, повышение плотности IgM- и IgG-синтезирующих клеток [14]. Наблюдения показывают, что неинвазивный (дисбиоз) процесс в кишечнике может стать предшественником инвазивного и даже септического  процесса.[7,15]

Перианальный кандида-дерматит  развивается у 6,5% больных кандидозным дисбиозом кишечника [16]. Основным симптомом данного заболевания является упорно рецидивирующий анальный зуд. Критерий диагностики перианального кандида-дерматита – обнаружение псевдомицелия Candida spp. в соскобе кожных чешуек.

Выбор метода лечения пациента с кандидозом органов пищеварения должен преследовать три основные цели – коррекцию фоновых заболеваний, рациональное назначение антимикотического препарата и иммунокоррегирующую терапию.

При выборе лечения конкретному больному врач должен учитывать клиническую форму кандидоза, характер сопутствующей патологии, риск возникновения побочных эффектов.

Принципиально в качестве собственно антифунгального средства врач может выбрать либо полиеновые (малорезорбируемые), либо азольные (резорбируемые) антимикотики. Доказанный инвазивный кан­дидоз слизистых оболочек является показанием к применению азоль­ных препаратов (кетоконазола, итраконазола, флуконазола). Суточная доза, например флуконазола должна быть не менее 3,0 мг/кг веса больного. Однако в ряде случаев (беременность, патология печени и почек), возника­ют противопоказания к азольнным препаратам.

Дисбиоз кишечника с повышенной пролиферацией грибов рода Candida  не требует назначения резорбируемых антимикотиков. Осно­вой лечения в данном случае считают полиеновые препараты (ната­мицин и нистатин). Хороший эффект достигается, например, при наз­начении Пимафуцина в дозе 400 мг в сутки (по 1 таблетке 4 раза в день) курсом 10 дней. К лечению целесообразно добавить симбиотики (живые культуры нормобиоты), по показаниям - иммуномодуляторы, антибактериальные энтеросептики, ферменты, регуляторы функции кишечника [16].

Преимущества полиеновых антимикотиков следующие: отсутствие значимой резорбции и серьезных побочных эффектов, они не угнетают нормобиоту кишечника и гениталий, резистентность к ним грибов не развивается.

Список литературы

1.Елинов Н.П. Химическая микробиология. М: Высшая школа; 1989. С. 349-365.

2.Елинов Н.П. Токсигенные грибы в патологии человека. Проблемы медицинской микологии 2002, Т4, N4, С.3-7.

3.Соболев А.В. Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: Автореф. дисс… д-ра мед.наук. – СПб, 1997, - 41 с.

4.Елинов Н.П., Заикина Н.А. Характеристика клеточных экстрактов из дрожжевых организмов. Тез. докладов научно-практической конференции. Тр. ЛХФИ, 1963.

5.Iwata K. Resent advanses in medical and veterinary mycology. Univer. Tokyo Press.- 1977.-P.15-25.

6.Cater R.E. Chronic infestinal candidiasis as a possible etiological factor in the chronic  fatigue syndrome. Med. Hypotheses. - 1995.- V.44. - P.507-515.

7.Хмельницкий О.К. О кандидозе слизистых оболочек. Архив патологии, 2000, Т 62, N6, С 3-10.

8.Шабашова Н.В. Новый взгляд на иммуногенез хронического кандидоза. Проблемы медицинской микологи.- 1999.- Т. 1, №1.- С. 18-23.

9.Реброва Р.Н.  Грибы рода Candida при заболеваниях негриб­ковой этиологии. М: Медицина; 1989, 128 с.

10.Tomoda T., Nakano Y., Kageyama T. Intestinal Candida overgrowth and Candida infection in patients with leukemia: effect of Bifidobacterium administration. Bifidobacteria Microflora 1988; 7:71-74.

11.Dismukes W.E, Wade J.S, Lee J.Y., Dockery B.C, Hain J.D. A randomised, doudle-blind trial of nystatin therapy for the candidiasis hypersensitivity syndrome. The New England Journal of Medicine, Vol. 323:1717-1723, 1990, N25.

12.МКБ-10. (Международная классификация болезней, 10-й пересмотр, ВОЗ, Женева, В37.8, в разделе "кандидоз других локализаций" 1995, Т 1, стр. 156.

13.Перечень основных методов и критериев диагностики микозов (методические рекомендации). СП б МАПО, Санкт-Петербург, 2001, 24 с.

14.Хмельницкий О.К., Шевяков М.А., Саранцев Б.В.. О цитологических и иммуноморфологических исследованиях в диагностике кан­дидоза толстого кишечника. Новости клинической цитологии России1998, Том 2, N2, С.59-62.

15.Gregory M. et al. Role of the gut in multiple organ failure: bacterial translocation and permeability changes. World J.Surg. – 1996 – Vol.20 – P.411-417.

16.Шевяков М.А..  Кандидоз органов пищеварения: клиника, диагностика, лечение. Дисс. докт. мед. наук, СПб, 2000 г.