Фарматека. - 2005.- №7(102) - С.60-63. 

Диагностика и лечение кандидоза пищевода 

М.А. Шевяков 

НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПбМАПО, Санкт-Петербург

Оппортунистические инфекции представляют собой актуальную проблему  в современной гастроэнтерологии.  Микозы органов пищеварения могут быть вызваны различными микроскопическими грибами,  однако ведущее по частоте микотическое поражение пищеварительного тракта, безусловно, кандидоз. Диагностика и лечение кандидоза пищевода в ряде случаев сопряжена с определенными трудностями.

Дрожжеподобные грибы рода Candida – это одноклеточные микроорганизмы размерами 6-10 мкм. Эти микромицеты диморфны: в различных условиях они образуют бластомицеты (клетки-почки) и псевдомицелий (нити удлиненных клеток). Эта морфологическая особенность имеет, как будет показано ниже, важное клиническое значение.

Микромицеты рода Candida широко распространены в окружающей среде. Жизнеспособные клетки Candida spp. могут быть обнаружены в почве, питьевой воде, пищевых продуктах, на коже и слизистых оболочках человека и животных. Таким образом, контакт «открытых систем» индивида (кожи и слизистых оболочек) с этими микромицетами можно охарактеризовать как ординарный факт.

Исход контакта с дрожжеподобными грибами рода Candida обусловлен состоянием системы антифунгальной резистентности индивида. В большинстве случаев  такой контакт формирует т.н. «транзиторное кандидоносительство», когда структуры и механизмы антифунгальной резистентности обеспечивают деконтаминацию макроорганизма. В то же время у лиц с нарушениями в системе антифунгальной резистентности контакт может сформировать как персистирующее носительство, так  и кандидоз. Таким образом, кандидоз пищеварительного тракта имеет типичные черты оппортунистический инфекции.

Заболевания кандидозом пищевода опосредовано, предопределено наличием факторов патогенности  Candida spp. В частности, клетки гриба могут прикрепляться к эпителиоцитам (адгезия), а затем через трансформацию в нитевидную форму (псевдомицелий) внедряться в тканевые пространства (инвазия) и вызывать некроз тканей макроорганизма за счет секреции аспартилпротеиназ и фозфолипаз (1). Перечисленным факторам патогенности естественным образом противостоят многочисленные факторы антифунгальной резистентности. В частности, большое значение имеет целостность слизистой оболочки пищеварительного тракта и мукополисахариды слизи. Защитная роль отводится антагонизму дрожжеподобных грибов и облигатных бактерий пищеварительного тракта, активности  пищеварительных ферментов, и фунгистатического действия неспецифических  гуморальных факторов, такие как лизоцим, комплемент, секреторный IgA, трансферрин и др. Однако решающее значение в системе антифунгальной резистентности имеет функция  клеток фагоцитарного ряда – полиморфноядерных лейкоцитов в первую очередь, и в меньшей степени, мононуклеарных фагоцитов и естественных киллеров. Специфический антифунгальный гуморальный ответ реализуется за счет синтеза В-клетками специфических противокандидозных антител классов IgA, IgM, IgG, и в определенной степени IgE. Наконец, сложная кооперация CD4- и CD8-лимфоцитов и активность цитотоксических клеток обеспечивает адекватный специфический клеточный иммунный ответ.

Дефекты в описанной выше системе антифунгальной резистентности являются факторами, способствующими возникновению кандидоза, или так называемыми факторами риска. Группы риска по развитию кандидоза пищеварительного тракта представлены ниже. 

Группы риска по кандидозу пищеварительного тракта. 

• Физиологические иммунодефициты (ранний детский период, старческий возраст, беременность)
• Генетически детерминированные (первичные) иммунодефициты
• СПИД
• Онкологические заболевания, особенно на фоне лучевой и  химиотерапии
• Аллергические и аутоиммунные болезни, особенно на фоне лечения глюкокортикостероидами.
• Заболевания эндокринной системы, в первую очередь сахарный диабет, аутоиммунный полиэндокринный синдром, гипотиреоз, ожирение и др.
• Дисбиоз слизистых оболочек на фоне антибиотикотерапии
• Хронические «истощающие» заболевания
• Нарушения нутритивного статуса
• Трансплантация органов и тканей

            В указанных группах кандидоз выявляют  чаще обычного. Отметим, что иногда причину нарушения антифунгальной резистентности определить не удается.

Патогенез кандидоза пищеварительного тракта характеризуется последовательным прохождением грибами следующих этапов – адгезии, инвазии, кандидемии и висцеральных поражений (см. рисунок). На первом этапе микромицеты адгезируются к эпителиоцитам какого-либо участка слизистой оболочки. В дальнейшем, дефекты в системе резистентности позволяют микромицетам через трансформацию в псевдомицелий внедряться (инвазироваться) в слизистую оболочку и подлежащие ткани. Цитопения – решающий фактор, который позволяет инвазирующимся грибам достигать  стенки сосудов, разрушать ее и циркулировать в сосудистом русле. Такой этап называют кандидемией. В отсутствие адекватной терапии кандидемия приводит к образованию очагов инвазивного кандидоза в висцеральных органах, например, печени, легких, центральной нервной системе и  др.

Парадоксально, но инвазия грибов рода Candida чаще наблюдается в участках, представленных многослойным эпителием (полость рта, пищевод) и значительно реже в однослойный эпителий (желудок, кишечник). Схематично патогенез инвазивного кандидоза пищеварительного тракта представлен на рисунке.

На практике клиницисту приходится сталкиваться преимущественно с кандидоносительством, частота которого у здоровых лиц достигает в полости рта 25% , а в кишечнике - 80%. В то же время тревогу вызывает рост числа случаев кандидоза.

Объем обследования при кандидозе органов пищеварения включает изучение анамнеза и клинической картины, оценку рутинных клинических тестов,  эндоскопические исследования, микологические  (культуральные, морфологические и серологические) и иммунологические тесты.  

Кандидоз пищевода встречается у больных общего профиля в 1-2% случаев, у больных сахарным диабетом 1 типа - в 5-10% случаев, у больных СПИД - в 15-30% случаев (2). Среди местных факторов риска называют ожог, ахалазию, дивертикулез, полипоз пищевода и др. Характерными жалобами являются дисфагия, одинофагия, ретростернальный дискомфорт, однако встречается и латентное течение. Симптомы кандидоза пищевода могут нарушить акт глотания что в свою очередь приведет к нарушению питания и значительному снижению качества жизни.

Показаниями для эндоскопического исследования с целью исключения  кандидоза пищевода является: группа риска, клинические признаки эзофагита и верифицированный кандидоз других локализаций (напр., орофарингеальный, кандидоз урогенитальной системы,  диссеминированный кандидоз).

Эндоскопические признаки кандидоза пищевода – гиперемия и контактная ранимость слизистой оболочки, а так же фибринозные налеты различной локализации, конфигурации и размеров. Среди всего разнообразия визуальных признаков кандидоза пищевода можно выделить три группы типичных  изменений:

1. Катаральный эзофагит. Наблюдают диффузную гиперемию различной степени (от слабовыраженной до яркой) и умеренный отек слизистой оболочки. Характерным эндоскопическим признаком является контактная кровоточивость слизистой оболочки, иногда - с обра­зованием нежного, белесоватого ("паутинообразного") налета на слизистой оболочке. Эрозивных изменений не отмечают.

2. Фибринозный (псевдомембранозный) эзофагит. Наблюдают бело-серые или бело-желтые рыхлые налеты в виде округлых бляшек диаметром от 1 до 5 мм, выступающие над ярко гиперемиро­ванной и отечной слизистой оболочкой. Контактная ранимость и ги­перемия слизистой оболочки заметно выражены (см. фото 1).

3. Фибринозно-эрозивный эзофагит. Характерно наличие грязно-серых "бахромчатых" налетов в виде "лент", рас­положенных на гребне продольных складок пищевода. При инструментальном отделении таких налетов обнажается эрозированная слизис­тая оболочка. Эрозии могут быть округлой или линейной формы, размерами чаще от 0,1 до 0,4 см в диаметре. Слизистая оболочка пище­вода крайне ранима, отечна и гиперемирована. Выра­женные изменения слизистой оболочки иногда препятствуют полноценному  эндоскопическому осмотру пищевода (кровотечение, боль и беспокойство пациента, стеноз пищевода, вызванный отеком) (3).

Напомним, что схожие эндоскопические изменения могут наблюдаться при рефлюкс-эзофагите, пищеводе Барретта, герпес-эзофагите, плоских лейкоплакиях, красном плоском лишае, ожоге или опухоли пищевода. Поэтому, диагностика кандидоза пищевода основана на эндоскопическом исследовании и лабораторном изучении биопсийных материалов из пораженных участков. Необходимо учитывать, что при однократной биопсии чувствительность лабораторных методов недостаточна.

«Золотой стандарт» диагностики кандидоза слизистых оболочек - обнаружение псевдомицелия Candida spp. при морфологическом исследовании (см. фото 2).

С целью обнаружения псевдомицелия используют морфологические микологические методы: цитологический - с окраской мазков по Романовскому-Гимза, и гистологический - с окраской биоптатов ШИК – реакцией. Таким образом, учет  диморфности микромицетов Candida spp. является ключом к дифференциальному диагнозу между кандидозом и кандидоносительством. В современных условиях клиницист  должен требовать от морфолога точного описания морфологических структур гриба, ведь обнаружение бластомицетов, как правило, свидетельствует о кандидоносительстве, а обнаружение псевдомицелия позволяет подтвердить диагноз кандидоза.

К недостатку морфологических методов можно отнести их ограниченную чувствительность при эндоскопической биопсии. Хорошо известно, что биопсионные щипцы позволяют получить для изучения  миниатюрный фрагмент ткани, и вероятность обнаружения информативного признака при однократной биопсии недостаточна.

Культуральный микологический метод основан на посеве биоматериалов слизистых оболочек на среду Сабуро. Преимущество данного метода - в возможности видовой идентификации грибов рода Candida и тестирования культуры на чувствительность к антимикотикам. Актуальность таких исследований обусловлена тем, что различные виды Candida , в частности C.albicans, C.tropicalis, C.parapsilosis, C.krusei, C.glabrata и др. имеют различную чувствительность к современным антимикотическим препаратам. Недостаток культурального метода – в невозможности дифференцировать кандидоносительство и кандидоз при исследовании материалов «открытых систем», поскольку слизистые оболочки и в норме могут быть контаминированы колониеобразующими единицами Candida spp.

Культуральное исследование биоматериалов слизистых оболочек с определением вида возбудителя становится строго необходимым при рецидивирующем течении кандидоза или резистентности к стандартной антимикотической терапии (4,5).

Чувствительность и специфичность серологических тестов диагностики кандидоза пищевода (иммуноферментный анализ с антигеном Candida, уровень специфического IgE, тест латекс-агглютинации Platelia) пока не достигли требуемой точности и в практике применяются редко.

Кандидоз пищевода, даже протекающий субклинически, опасен своими осложнениями - стриктурой,  кровотечением, перфорацией и диссеминацией микотического поражения.

Рентгенографический метод при кандидозе органов пищеварения малоинформативен, так как не уточняет этиологии процесса, но при развитии осложнений (напр., стриктура, язва, перфорация) приобре­тает решающее значение.

Развитие стриктуры пищевода отмечают у 8-9% пациентов с кандидозным эзофагитом. Чаще они локали­зованы в верхней или средней трети грудного отдела пищевода и вы­зывают перманентную дисфагию (6). Другим частым осложнением кандидоза верхних отделов органов пищеварения является кровотечение, вызванное контактной ранимостью слизистой оболочки. Такое хроническое малоинтенсивное кровотечение приводит к анемии, а у пациентов с цитопенией кровотечение может развиваться стремительно (нередко наблюдается рвота алой кровью и псевдомембранозными массами)  и приводить вследствие кровопотери к  шоку. Клиническая картина перфорации пищевода характеризуется, кроме интенсивного болевого синдрома, развитием пневмомедиастинума и подкожной эмфиземы в области шеи.

В план ведения пациентов с кандидозом пищевода необходимо включить диагностику и коррекцию фоновых заболеваний, других очагов кандидозной инфекции, рациональную антифунгальную терапию и иммунокоррекцию. В клинике НИИ медицинской микологии СПбМАПО у пациента с кандидозом пищевода исследуется кровь на антитела к ВИЧ, проводятся  тесты для исключения толерантности к глюкозе, а также тесты, определяющие число и функцию циркулирующих иммунокомпетентных клеток. Поскольку кандидоз пищевода может быть маркером онкологических заболеваний, в план обследования включают рентгенологическое исследование органов грудной клетки и фибросигмоскопию, а также дополнительно - для мужчин УЗИ предстательной железы, для женщин – УЗИ молочных желез и органов малого таза с консультацией гинеколога.

Лечение кандидоза пищевода основано на применении антифунгальных препаратов. Общий принцип действия всех антифунгальных средств  - угнетение биосинтеза эргостерина клеточной стенки микромицетов. Антифунгальные средства, используемые доля лечения кандидоза пищевода, можно разделить на три группы. Первая группа – полиеновые антимикотики, практически нерезорбируемые при приеме per os. К ним относят амфотерицин В. Другие полиеновые средства, например нистатин и натамицин, при лечении кандидоза пищевода не эффективны.

Вторая группа – азольные антимикотики, относительно хорошо резорбируемые при приеме per os . К ним относятся: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, албаконазол, позаконазол. Третья группа – самые современные антимикотики-эхинокандины: каспофунгин, анидулафунгин, микафунгин.

Цель лечения кандидоза слизистых оболочек верхних отделов пищеварительного тракта - устранение  симптомов и клинико-лабораторных признаков заболевания, а также  предотвращение рецидивов.

Нужно подчеркнуть, что при кандидозе пищевода местная терапия неэффективна. У больных с выраженной одинодисфагией, которые не способны глотать,  должна использоваться парентеральная терапия.

Препаратом  выбора для лечения  кандидоза слизистых оболочек верхних отделов  пищеварительного тракта является флуконазол  в  дозе м 2,5-3 мг\кг\сут (100-200 мг/сут) продолжительностью 14-21 суток (7-9). Подчеркнем, что как средство  лечения кандидоза пищевода флуконазол превосходит по эффективности и кетоконазол,  и  итраконазол в капсулах из-за непостоянной абсорбции последних.

Известно, что при кандидозе пищевода как  у пациентов с ВИЧ-инфекцией, так и у ВИЧ-неинфицированных  самыми  частым  возбудителем остается C. albicans. Однако также описаны инфекции, вызванные C. glabrata, C. krusei, и другими видами, иногда резистентными к лечению флуконазолом.

В случаях неэффективности стандартной терапии флуканазолом может быть использован один из альтернативных  методов лечения: пероральный  раствор итраконазола 200 мг/сутки, амфотерицин B 0,3–0,7 мг/кг в сутки внутривенно,  вориконазол 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно, микафунгин или каспофунгин 50 мг/сут внутривенно. Продолжительность терапии обычно составляет 2-3 недели.

Несмотря на высокую эффективность флуконазола у пациентов с сохраняющимся иммунодефицитным состоянием высока вероятность рецидивов кандидоза пищевода. Необходимо помнить, что безрецидивного течения кандидоза можно достичь только у больных с полной коррекцией фонового состояния. Так, например, при СПИДе рецидивы кандидоза прекращаются только при успешной высокоактивной антиретровирусной терапии, обеспечивающей снижение вирусной нагрузки и увеличения числа CD4-лимфоцитов.

В клинике НИИ медицинской микологии СПбМАПО обследованы 128 больных   кандидозом пищевода в возрасте от 16 до 72 лет,  (из них мужчин  - 41 (32 %),  женщин - 87 (68%). Отсутствие ВИЧ-инфицированности у пациентов доказано по меньшей мере двукратным исследованием сыворотки. Диагноз кандидоза пищевода подтвержден обнаружением эзофагита при эндоскопическом исследовании, а также выявлением псевдомицелия Candida spp. при микроскопии мазков и роста при посеве биоптатов слизистой оболочки пищевода.

При обследовании пациентов были выявлены следующие фоновые заболевания: ревматологические болезни, преимущественно ревматоидный артрит - 19 (14,8%) случаев, гормонозависимая бронхиальная астма - 14 (10,9 %), сахарный диабет 1 типа - 12 (9,4 %), злокачественные опухоли, преимущественно желудка - 10 (7,8 %) случаев. У 73 пациентов  (57 %) типичных факторов риска развития кандидоза слизистых оболочек выявить не удалось. Все пациенты получили курс антифунгальной терапии флуконазолом  (100-200 мг\сут 14 дней) или кетоконазолом  (200 мг\сут, 20 дней). Контрольные эндоскопические и лабораторные микологические тесты подтвердили полное излечение первичного эпизода кандидоза пищевода.

Однако контрольные эндоскопические и лабораторные исследования, произведенные в период первых шести месяцев после излечения первичного эпизода, выявили рецидив кандидоза пищевода у  49  (38,3%) пациентов. Среди 49 больных с рецидивирующим кандидозом пищевода  страдали сахарным диабетом 1 типа  - 10 (20,4%), ревматологическими болезнями  -16 (32,7%), злокачественными опухолями - 7 (14,3 %), и  гормонозависимой бронхиальной астмой - 9 (18,4 %). У  7 пациентов  (14,3 %) факторов, предрасполагающих к рецидивированию кандидоза пищевода, выявить не удалось (10).

Для предотвращении рецидивов может быть эффективна длительная поддерживающая  терапия флуконазолом (100 мг/день) или назначение дозы флуконазола 200 мг еженедельно (11,12). Однако повторные курсы лечения или использование длительной терапии для ведения больных с рецидивирующим кандидозом - главные факторы риска для развития азоло-рефрактерных штаммов грибов.

 Реферат.

В статье  представлены современные принципы диагностики и лечения кандидоза пищевода, описаны факторы риска,  клиническая картина и осложнения заболевания. Стандартом диагностики является обнаружение нитевидной формы (псевдомицелия) микромицетов рода Candida при морфологическом исследовании биоматериалов слизистой оболочки пищевода. Культуральное исследование биоптатов пищевода с определением вида возбудителя становится обязательным при ведении толерантного к стандартной терапии или рецидивирующего кандидоза пищевода. Препаратом выбора при лечении кандидоза пищевода является флуконазол, однако, в ряде случаев необходимы альтернативные антимикотические препараты.  

Список литературы. 

1. Елинов Н.П. Химическая микробиология – м.: Высшая школа , 1989. – с 349-365 
2. Шевяков М.А. Кандидоз слизистых оболочек пищеварительного тракта (лекция) // Проблемы медицинской микологии. - 2000. - Т.2, N2. - С.        6-10.
3. Шевяков М.А.  Кандидоз органов пищеварения: клиника, ди­агностика и лечение. Автореф. дисс. докт. мед. наук. СПб, 2000 г.
4. Климко Н.Н и др. Проект рекомендаций по лечению кандидоза // Проблемы ме­дицинской микологии, 2001, - Том 3, N3, - С.12-25
5. Шевяков М.А.,  Климко Н.Н., Ан­тонов В.Б., Иншаков Л.Н., Колб З.К. Диагностика кандидоза пищевода // Проблемы медицинской микологии. - 1999.- Т.1, N4.- С. 14-18.
6. Шевяков М.А., Антонов В.Б.,  Загорская Е.А. Стриктуры пищевода кандидозной       этиологии // Вестник хи­рургии им. И.И.Грекова, 1991, N 3, с.39-41
7. Pappas P.G. ,  Rex J.H. ,   Sobel  J.D.,  Filler S.G.,  Dismukes W.E.,  Walsh T.J.,  Edwards  J.E.  Practical guyde of  candidiasis treatment. Clinical Infection Diseases – 2004 -Vol. 38-P. 161-189.
8. Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. The Sandford Guide to antimicrobial therapy, Thirty-first edition, 2001. p 71.
9. Kalogeropoulos N.K., Whitehead R. Campylobacter-like organisms and Candida in peptic ulcers and similar lesions of the upper gastrointestinal tract: a study of 247 cases// J. Clin. Pathol.- 1988.- Vol. 41, №10.- P. 1093-1098.
10. Шевяков М.А., Колб З.К., Борзова Ю.В. Рецидивирующий кандидоз пищевода у ВИЧ-неинфицированных больных. (Тезисы докладов 7-х Кашкинских чтений) // Проблемы медицинской микологии, 2004, Т.6., N2, С.131.
11. Laine L. The natural history of esophageal candidiasis after successful treatment in patients with AIDS. Gastroenterology, 1994, Vol.107, N3, P.744-746.
12. Parente F., et al., Prevention of symptomatic recurrences of esophageal candidiasis in AIDS patient after the first episode: a prospective open study. American Journal of Gastroenterology, 1994, Vol. 89, N3, P.416-420.