Внекишечные проявления кандидоза кишечника.

Митрофанов В.С.

НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, СПбМАПО.

(тезисы доклада на «СПб-Гастро 2005»)

Можно выделить несколько вероятных механизмов неинвазивного патологического воздействия грибов рода Candida на человека, основные из которых:

1. Аллергическое. Это воздействие является наиболее доказанным: например, эндогенная интестинальная колонизация C. albicans может быть причиной экзогенного аллергического альвеолита или хронической крапивницы.

2. Иммуносупрессивное и токсическое. Грибы C. albicans, так же как и Aspergillus fumigatus, продуцируют глиотоксин, который вызывает иммуносупрессию, снижая хемотаксис и способность к фагоцитозу у полиморфонуклеарных нейтрофилов.

Аллергические реакции, вызываемые грибами Candida, могут быть представлены проявлениями со стороны дыхательных путей, кожи и глаз, а также могут причиной системных реакций.

Ученые Мичиганского университета представили экспериментальные данные на мышах, которые показали, что антибиотико-индуцированные изменения микробного балансе в желудочно-кишечном тракте могут влиять на то, как иммунная система отвечает на основные аллергены, попадающие в легочную ткань. Антибиотики уменьшают число бактерий в кишечнике и способствуют повышенной пролиферации грибов. Исследования показали, что нарушение интестинальной микробиоты может вести к изменениям всей иммунной системы организма, что сопровождается симптоматикой в других органах и системах организма.

            Если связь возникновения респираторной аллергии с дисбиозом получит подтверждение в исследованиях на человеке, это поможет объяснить, почему случаи аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, имели рост в последние 40 лет – то есть именно в тот период, когда стали широко применять антибиотики.

Для понимания механизмов вовлечения других органов при дисбиозе кишечника важно знать о комплексной взаимосвязи между желудочно-кишечным, респираторным трактом и иммунной системной человека. Следует помнить, что при ингалировании большое число различных антигенных частичек прилипает к стенкам глотки и проглатывается. То есть можно говорить о том, что все, что ингалируется – то же и попадает в желудочно-кишечный тракт. Тактим образом иммунные клетки в ЖКТ непосредственно экспозируется аэроаллергенами и другими аллергенными частичками. Происходит контакт с регуляторными Т-клетками, которые находят в кровотоке кишечника. Эти регуляторные Т-клетки блокируют развитие аллергического Т-клеточного ответа в легких и синусах носа.

Пока не вполне ясно, как иммунная система ЖКТ влияет на аллергический Т-клеточный ответ к попадающим в дыхательные пути аллергенам. Антибиотики уменьшают бактериальную популяцию в ЖКТ, число дрожжевых клеток возрастает. В свою очередь установлено, что грибы Candida секретируют молекулы, которые называются оксилипины, способные контролировать тип и интенсивность иммунного ответа. Не исключена возможность того, что грибковые оксилипины в ЖКТ подавляют действие регуляторных Т-клеток при проглатывании потенциальных аллергенов. При отсутствии или дефиците регуляторных Т-клеток в ЖКТ, Т-клетки в легочной ткани сенсибилизированным к присутствию спор плесневых грибов, пыльцы и других аэроаллергенов. Результатом этого является гиперактивация иммунного ответа, который вызывает аллергические симптомы, которые можно наблюдать при бронхиальной астме.

            Это также подтверждают экспериментальные данные. Исследователи проводили курс антибактериальной терапии мышам, на фоне чего отмечалось повышение количества Candida в кишечнике. Через два дня после окончания курса антибиотиков всем мышам подвергли экспозиции аллергена Aspergillus fumigatus  инокуляцией спор в носовые ходы. Затем мышей исследовали на наличие аллергического ответа в дыхательных путях, сравнивая мышей, получавших и не получавших антибиотики. Оказалось, что у мышей, которых лечили антибиотиками и у которых имела место колонизация кишечника Candida albicans, уровень легочной гиперчувствительности к A. fumigatus был существенно выше, чем в группе мышей, которые не получали антибиотиков. Причем было установлено, что воспалительный ответ с каждой последующей экспозицией аллергена усиливался.

Исследователи утверждают, что развитие дисбиоза в ЖКТ тем или иным образом влияет на способность регуляторных Т-клеток подавлять иммунный ответ на респираторные аллергены. В будущих исследованиях надеются точно установить как микроорганизмы, находящиеся в просвете ЖКТ, включены в процесс модуляции иммунной системы.

Известно, что в лабораторных экспериментах пищевые антиоксиданты, которые называют полифенолы, содержащиеся в овощах и фруктах, могут ограничивать рост грибов и что, напротив, диета с высоким содержанием насыщенных жиров и сахаров замедляет восстановление нормальной микрофлоры кишечника. Средиземноморская диета богата источниками полифенолов, что может объяснять то, что в средиземноморских странах уровень аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы существенно ниже, чем в странах с так называемой «западной» диетой, таких как США и Великобритания. Достоверно установлено, что диета с большим содержанием пищевых волокон способствует уменьшению кашля и количества мокроты. Также отмечено важное значение диеты с низким содержанием сахара и высоким содержанием сырых фруктов и овощей сразу после начала лечения антибиотиками для того, чтобы помочь восстановить нормальный баланс микробов в ЖКТ как можно быстрее.

Если мы сможем точно определять, как микробиота ЖКТ влияет на иммунную систему, это может способствовать тому, что однажды для предотвращения и лечения аллергии и других воспалительных заболеваний будут назначать пробиотики или пребиотики – пищевые добавки со здоровыми бактериями. Поэтому так сейчас и возрос интерес к этой группе препаратов.

Проблема внекишечных проявлений кандидоза не в последнюю очередь связана с повышенной проницаемостью кишечника для антигенов. Это главным образом касается аллергических и псевдоаллергических заболеваний кожи, таких как синдром атопического дерматита, экзема, крапивница и отек Квинке, токсикодермии, пищевая и лекарственная гиперчувствительность, но также может иметь значение в патогенезе респираторных аллергических поражений. Так в нашем исследовании антиген Candida был обнаружен в крови у 18,5% больных бронхиальной астмой. Описан случай экзогенного аллергического альвеолита, которому предшествовала диарея (Schreiber J, 2000). В крови также выделяли антиген Candida, кожные пробы установили ГЗТ  к антигену Candida albicans, в кале был выявлен обильный рост Candida albicans и C. glabrata.

ЖКТ имеет контакт с пищей и антигенами внешней среды и в то же время тесно контактирует с внутренними органами и системной кровообращения. Механизмы всасывания и абсорбции питательных веществ одновременно блокируют попадание в кровоток потенциально опасных антигенов посредством эпителиальных барьеров и иммунных механизмов.

Интестинальные эпителиальные барьеры включают три основные функции:

1. Абсорбция и транспорт воды, электролитов и питательных веществ через кишечную стенку.

2. Защита, заключающаяся в отделение больших, плохо абсорбируемых, потенциально токсичных, антигенных или патогенных молекул или микроорганизмов.

3. Иммунная функция – секреция иммуноглобулинов, в частности, секреторного IgA (sIgA), который связывается с бактериями и другими антигенами, препятствуя их адгезии к эпителиальным клеткам.

Оптимальное функционирование всех этих трех механизмов имеет жизненно важное значение, как для здоровья интестинального эпителия, так и всего организма человека, а повреждения любого из них может вести к увеличению проницаемости слизистой оболочки кишечника.

Питательные вещества абсорбируются из просвета двумя путями: через эпителиальные клетки (трансцеллюлярно) и через соединения между клетками (парацеллюлярно), причем установлено, что более 85% пассивного транспорта молекул происходит парацеллюлярно.

Первичный физический регулятор пассивной абсорбции молекул это контактные соединения между интестинальными эпителиальными клетками. Они содержат поры или каналы через которые проходят молекулы. Число и плотность этих соединений регулирует диффузию молекул и может различаться в зависимости от локализации в кишечнике и от места абсорции. Тем не менее, эти соединения не статичны. Поры и каналы могут то открываться, то закрываться, пропуская большие или меньшие молекулы. При некоторых заболеваниях эти межклеточные соединения облитерируются эрозиями или язвами или ломаются между клетками и таким образом транспорт антигенов и питательных веществ возрастает. В некоторых случаях,  например при целиарном спру тонкие соединения обычно интактны, но большие молекулы начинают проходить трансцеллюлярно. При других заболеваниях, протекающих с воспалением, провоспалительные цитокины «притягивают» полиморфнонуклеарные лейкоциты, которые могут механически повреждать межэпителиальные соединения во время их прохождения из кровотока в просвет кишечника.

Недавние исследования показали, что проницаемость слизистой оболочки кишечника  может значительно повреждаются при ряде состояний как у здоровых лиц, так и у больных. Из заболеваний, при которых отмечается повышенная проницаемость кишечника, можно отметить: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и другие спондилоартропатии, пищевую аллергию, бронхиальную астму, острый гастроэнтерит, травматические повреждения, послеоперационный период, алкоголизм, крапивницу, экзему, дисфункцию поджелудочной железы, целиакию, воспалительные заболевания толстой кишки, ВИЧ-инфекцию, ожоги, эндотоксемию и муковисцидоз. В некоторых случаях, таких как пищевая аллергия, повреждение эпителиальных барьеров и как следствие увеличение транспорта больших молекул являются непосредственной причиной заболевания. В других случаях барьеры повреждаются или вследствие самих заболеваний, таких как алкоголизм, или вследствие лечения, например, применение нестероидных противовоспалительных препаратов при ревматоидном артрите.

В дополнение к их абсорбтивным и барьерным функциям интестинальные эпителиальные клетки выполняют иммунную функцию. Выделяемый ими sIgA является наиболее значимым иммуноглобулином в кишечнике, основным действием которого является предупреждение бактериальной адгезии к слизистой оболочке. Снижение уровня sIgA усиливает бактериальную адгезию, увеличивает интерстинальную проницаемость и бактериальную транслокацию через кишечную стенку.

Бактериальная транслокация является явлением, при котором бактерии проходят через кишечную стенку и осаждаются в экстраинтестинальной ткани, включая мезентериальные лимфатические узлы, печень, селезенку, почки и могут попадать в системный кровоток. В крайних случаях бактериальная транслокация является предполагаемым фактором, содействующим множественному органному поражению после травм или оперативных вмешательств.

Важно отметить, что интестинальные барьеры не полностью формируются к моменту рождения ребенка. Иммунологические (sIgA, клеточный иммунитет) и неиммунологические (протеолитическая активность, желудочный сок, продукция муцина) части этого барьера примерно до  возраста двух лет полностью не сформированы. Поэтому интестинальный эпителий у младенцев и малышей значительно более проницаем для потенциально опасных веществ, находящихся в просвете кишечника, чем у взрослых. Введение в питание твердой пищи еще до того, как барьеры адекватно сформируются, во многих случаях, с учетом, конечно, и наследственной предрасположенности, ведет к развитию у детей аллергии. Поэтому в первые шесть месяцев жизни рекомендовано исключительно грудное вскармливание с уже более поздним добавлением продуктов, наиболее часто вызывающих аллергию (коровье молоко, яйца, арахис, соя, пшеница и рыба), особенно у детей с наследственной предрасположенностью к атопии.

Факторы, усиливающие проницаемость кишечника:

Прежде всего, это многие лекарственные препараты, включая НПВС, антибиотики, химиотерапевтические агенты, препараты золота, эстрогены, кокаин и амфетамин, которые могут вызывать воспаление кишечника и усиливать его проницаемость. Это может быть следствием как прямого воздействия (НПВС, химиотерапия, кокаин, метотрексат) так и непрямого эффекта, такого как возникновения колита и дисбактериоза, связанного с лечением антибиотиками.

Известно, что антибиотики повреждают интестинальную микробиоту и нередко вызывают дисбиоз, вызванный оппортунистическими бактериями и грибами. Это, в свою очередь, ведет к бактериальной и грибковой транслокации, что также связывают с возникающей при этом увеличением проницаемости кишечника.

Исследования на животных показали, что повышенный рост некоторых микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosae и Candida albicans может вызывать супрессию клеточного иммунитета. Введение убитых Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans крысам вело к значительной супрессии клеточного иммунитета. Иногда введение антибиотиков мышам вызывало транслокацию микроорганизмов в мезентериальные лимфатические узы. Сочетание антибиотиков с преднизолоном вело к микробной транслокации в печень, селезенку и в общий кровоток.

Отмечено, что оральное введение пищевых волокон снижало бактериальную транслокацию, возникающую при парентеральном и энтеральном питании.

Восстановление интерстициальных барьеров, уменьшение кишечной проницаемости является важным патогенетическим направлением комплексного лечения аллергических заболеваний.

Как можно уменьшить проницаемость кишечника:

1. Ферменты. Их наиболее часто включают в терапию атопических дерматитов.
2. Аминокислоты, в частности, глютамин.
3. Пищевые волокна.
4. Рыбий жир
5. Флавоноиды и антиоксиданты.
6. Лактобациллы.
7. Сахаромицеты.

Установлено, что добавление сахаромицетов мышам, которым предварительно вводили в кишечник Candida albicans, снижало случаи транслокации Candida из кишечника в мезентериальные лимфоузлы. Это связывают со стимуляцией защитных механизмов, в частности с активацией комплемента, макрофагов и повышением содержания sIgA.

Для длительного лечения удобно и экономично использовать препараты из группы пребиотиков, в частности, «Эубикор», который содержит комплекс пищевых волокон и сахаромицетов. Сахаромицеты в свою очередь содержат большое количество витаминов, аминокислоты, ферменты и микроэлементы. Прием препарата «Эубикор» в значительной степени способствует росту в просвете кишечника бифидо- и лактобактерий, уменьшению содержания грибов Candida и восстановлению нормального баланса микробиоты кишечника. По нашим наблюдениям добавление «Эубикора» к терапии больных атопическим дерматитом, хронической крапивницей, псевдоаллергией  существенно улучшает течение этих заболеваний и помогает достижению более стабильной ремиссии, повышает качество жизни больных с этой патологией.