Candida species и кандидемии. состояние пробемы (Обзор)
Н.П. Елинов
Научно-исследовательский институт медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Россия

Ключевые слова: диагностика, диссеминация, Candida, кандидемии, колонизация, профилактика, терапия

Kashkin Research Institute of Medical Mycology, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Medical Education, Russia

© N.P. Yelinov, 2001

Key words: Candida, candidemia, colonization, diagnosis, dissemination, prophylaxis, therapy

До 1960 г. врачи избегали ставить диагноз “Кандидемия” и, возможно, для этого не было достаточных и убедительных доводов; более того, редким был и диагноз “Инвазивная, диссеминированная кандидозная инфекция”. Лишь в 1969 г. была подтверждена на людях способность Candida albicans сохранять потенциал к инвазии и диссеминации при введении per os [1]. Стоун и др. [2] установили, что Candida sp. в концентрации 10¹⁵ клеток/мл мигрирует через интактный желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) собаки в портальную вену; при повторном исследовании на обезьянах была подтверждена так называемая транслокация клеток Candida через эпителий тощей кишки.

В последующие годы исследователи доказали, что дрожжевые организмы могли инфильтрировать сулидные органы без клинических признаков их дисфункции [3, 4], а это, естественно, осложняет установление своевременного диагноза и “управление инфекцией”. Кандидоз вошёл в число нозокомиальных инфекций и в настоящее время среди других госпитальных инфекционных заболеваний он занял, например в США, четвёртое место; такая же позиция определена ему и по результатам высевов Candida spp. из крови [5];

Подобная ситуация сложилась и в странах Европы [9 - 12]. Так, в университетской клинике Пуатье (Франция) Candida sp. были выделены из крови в 1995 г. в 0,35% случаев [11]. По материалам Пулена [13], при анализе результатов посевов крови от 247 пациентов в крупных больницах Франции были выделены: C. albicans от 136 пациентов (55%), C. glabrata -от 43 пациентов (17,5%), C. tropicalis - от 23 пациентов (9,4%), прочие виды Candida - от 17 пациентов (7%); аналогичные сведения по анализам посевов крови от 379 пациентов в клиниках США были следующими: C. albicans выделили из крови 197 пациентов (52%), C. glabrata - от 76 пациентов (20%), C. tropicalis - от 42 пациентов (11%), C.parapsilosis - от 30 пациентов (8%), C.krusei - от 19 пациентов (5%), прочие виды Candida - от 15 пациентов (4%).

Из всех случаев кандидозов примерно половина приходится на отделения интенсивной терапии (ОИТ) хирургических больных [14]. Обращает на себя внимание факт сдвига видов Candida от C. albicans к другим, не albicans видам: C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, Malassezia species [12, 15 - 17]. При этом передача патогенов может происходить от пациента к пациенту и от медицинского персонала к пациенту. Чем дольше пациенты пребывают в ОИТ, тем больше возрастает опасность развития у них кандидемии.

Кандидозные нозокомиальные инфекции удлиняют сроки пребывания больных в клинических учреждениях в среднем на 30 суток, повышают стоимость их лечения и, наконец, эти инфекции обусловливают высокую смертность и, в частности, при кандидемии она находится в пределах 25-60%, а с присоединением эндофтальмита - достигает 80% [8, 18 - 26]. Тем не менее, преобладание нозокомиальных инфекций в ОИТ происходит не только за счёт микромицетов; по данным Винсента и его коллег [27] наиболее обычными патогенами в ОИТ Европейских стран являются следующие: кишечные бактерии из семейства Enterobacteriaceae (34,4%), золотистый стафилококк (30,1%), синегнойная палочка (28,7%), коагулазонегативные стафилококки (19,1%), микромицеты (17,1%). Эти результаты были получены в ходе изучения нозокомиальных инфекций в 17 Европейских странах по программе EPIC (The European Prevalence of Infection in Intensive Care) в 2064 палатах интенсивной терапии, из которых за один день в 1992 г. были собраны данные о 10038 пациентах из 1417 ОИТ.

К началу 90-х годов кандидемии быстро возрастали в крупных клиниках (более 200 коек) и достигли таких показателей, как 487%; в клиниках на меньшее число коек данные цифры были не так драматичны, но достаточно высокие (219%) [7]. У пациентов с ожогами и травмами в 1990 г. грибковые инфекции (в расчёте на 1000 пациентов) составляли показатель 16,1; для кардиохирургических больных - 10,1; для общехирургических больных - 7,3; преобладающее большинство из них (78%) приходилось на Candida species [8].

В 1997 и 1998 г.г., в соответствии с программой наблюдений за септицемиями в США, Канаде и Латинской Америке, в 34 медицинских центрах (22 - в США, 6/5 - в Канаде, 6/7 - в Латинской Америке) выявлено 634 случая кандидемии, из которых 54,3% приходилось на С. albicans; 16,4% на C. glabrata; 14,9% - на C. parapsilosis ; 8,2% - на C. tropicalis; 1,6% - на С. krusei и 4,6% - на другие виды Candida [28].

Три группы факторов, названные нами ранее [29], и затем, с уточнением [30], четыре могут быть акцентированы применительно к инвазивным и диссеминированным микотическим инфекциям: использование широкоспектральных противобактериальных антибиотиков в течение 7 или более дней, или назначение трёх и более названных антибиотиков, сахарный диабет, применение стероидных гормонов, острая почечная недостаточность, рак и другие опухоли, обширные ожоги второй и третьей степени, множественные травмы внутренних органов, тяжелые повреждения головы, внутрисосудистые катетеры, перитонеальный диализ, нейтропения в крови, возраст пациента - за 40 лет и старше. Риск оценивают высоким, если действуют три и более факторов; риск небольшой, когда действуют менее трёх факторов [31].

Из приведенных данных следует: во-первых, кандидемии могут быть отнесены к разряду септических инфекционных заболеваний, хотя определение термина “Кандидемия” ещё не приведено к единой формулировке; так, Винсент и др.[27], Анаисси с коллегами [32] именуют кандидемией все случаи кандидозных заболеваний, когда из проб(ы) крови удаётся выделять виды Candida; вместе с тем, некоторые авторы [27] называют кандидемию “гематогенным кандидозом”, а Рунке [33], Пфаллер и др. [28] - инфекцией кровяного русла; во-вторых, кандидемия - лучший маркер гематогенного кандидоза, поскольку ни один из диагностических методов не проявляет 100%-й чувствительности; под гематогенный кандидоз подпадают все Candida-инфекции, распространяемые кровотоком; в-третьих, диссеминированный кандидоз относят к Candida-инфекции, возникающей во многих, не соприкасающихся друг с другом, органах и при которой предполагают гематогенное распространение патогена; различают острый диссеминированный кандидоз и хронический диссеминированный (гепато-спленический) кандидоз; в-четвёртых, названные выше факторы риска играют особую роль для возникновения кандидемий, поскольку Candida species у большой массы людей входят в состав нормобиоты без проявления свойств патогенности. Например, C. albicans систематически обнаруживают у здоровых лиц в составе нормальной микробиоты в ЖКТ, в ротовой и глоточной областях, на коже и слизистых оболочках гениталий.

Понижение естественных защитных механизмов макроорганизма сопровождается возрастанием скорости размножения и роста C. albicans. Избыточный рост Candida в пищеварительном тракте может сопровождаться пенетрацией (проникновением) через слизистые оболочки, приводящие к гематогенной диссеминации патогена.

Различные широкоспектральные антибиотики по разному влияют на индукцию усиленного роста Candida у пациентов. Ещё в начале 50-х годов ХХ в. мы доказали прямое стимулирующее действие прежних антибиотиков на Candida species [35, 36], а не только их ингибирующее или цидное влияние на бактерии - антагонисты Candida; из числа современных антибиотических средств цефалоспорины (в особенности - цефтриаксон, или роцефин), очевидно, в большей степени приводят к обильному росту Candida spp., чем аминогликозидные антибиотики или имипенем (карбапенем, тиенам) [37-39].

Возросшая колонизация, например, пищеварительного тракта может закончиться благополучно у здорового пациента, но у лиц с жизнеугрожающими болезнями этот процесс может поставить пациента перед фактом угрозы выживания при наслоении инвазивной Candida-инфекции. Такими пациентами могут быть лица, страдающие от гематологических опухолей, у которых длительная по времени и плотная колоизация сопровождалась кандидемией [40].

2. неограниченное по времени носительство сапротрофных (автохтонных) микробов - симбионтов, сожительствующих с организмом человека или теплокровного животного (а некоторых микробов - и между собой) по типу комменсализма или мутуализма [41],

3. ограниченное по времени носительство патогенных и условно-патогенных микробов до периода их активного размножения, локальной колонизации, диссеминации и индуцирования заболевания, то есть когда их деятельность и, соответственно, пребывание in vivo прерывается антимикробными средствами.

Колонизация - следствие носительства и последующего заселения определённого участка органа (ткани) открытых (-ой) систем(ы) в макроорганизме клетками патогенного, условно-патогенного микроорганизма, или микроба - сапробионта (преимущественно за счёт адгезинов и адгезии микробов). Из микромицетов патогенными и условно-патогенными могут быть Candida albicans, Сryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum и др. Сапробионтами являются автохтонные представители, например, бифидобактерий, непатогенных кишечных бактерий и т.д. Открытыми системами в макроорганизме являются дыхательная, пищеварительная, мочеполовая, зрительная, слуховая, экзокринная, а при установке внутрисосудистых и подобных катетеров мы искусственно делаем закрытые системы открытыми.

Инвазия - микроб - патоген или условный патоген в заметном числе клеток пенетрирует (проникает) в живые ткани при замечаемом воспалительном ответе, и сами причинные агенты (микробы) обнаруживаются в патологическом материале микроскопически и/или культурально. При этом важен мицелиально-дрожжевой диморфизм у Candida spp. В процесс трансформации дрожжевой формы C. albicans, содержащей 8 хромосом, в нитчатую вовлекается более 1400 генов, включая 40 генов с пятикратно возрастающей их экспрессией; регуляция такого перехода клеточных форм, очевидно, осуществляется тремя генетически различными механизмами (F. Odds, 5^th Conf. on Candida and Candidiasis. Amer. Soc. for Microbiology, March 1-4, 1999. Charleston, SC, USA). В большинстве случаев дрожжевую форму у других микромицетов признают более инвазивной, тогда как у Candida spp., наоборот, более инвазивной считают мицелиальную форму. Однако, следует иметь в виду , что в глубине тканей, где более ограничен доступ кислорода воздуха по сравнению с органами и тканями открытых систем, дрожжевая форма может быть более инвазивной. Поэтому присутствие обеих форм Candida spp. в патологическом материале является патогномоничным для инвазивной инфекции.

Диссеминации Candida spp. особенно благоприятствует значительное повышение содержания глюкозы (сахара) в крови, что имеет место, например, при сахарном диабете. Глюкоза является одним из лучших источников углерода для Candida spp. (как и для многих других гетеротрофных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов) и поэтому естественно ожидать развития диссеминированного кандидоза при сахарном диабете - тяжелом эндокринном заболевании, обусловленном недостаточностью функции инсулярного аппарата (островков Лангерганса) поджелудочной железы.

У больных, страдающих от злокачественных опухолей, главным осложнением являются инфекции, в том числе - инвазивный кандидоз, привносящий огорчения врачебному персоналу вследствие трудностей диагностики и лечения [42, 43]. Такого же мнения придерживаются многие учёные, например в Канаде [44]. Случаи грибковых инфекций колеблются от 3% до 42% среди пациентов с острой лейкемией, леченных цитостатическими препаратами из групп цитарабина и антрациклина. Цитарабин - антиметаболит, нарушающий синтез нуклеинового основания - пиримидина; антрациклины - антибиотики гликозидной природы, нарушающие синтез рибонуклеиновой кислоты (даунорубицин, доксорубицин, идарубицин и др.); по другим данным, диапазон смертности от грибковых инфекций находится в пределах 6%-60% [45-49]. Мартино и др. [50] в исследовании пациентов, страдающих от рака, установили, что у 32% из них была кандидемия с колонизацией во многих местах, у 1% - в одном месте, а у 0,5% колонизации Candida не выявлено.

Особую группу онкологических больных составляют пациенты с нейтропенией (менее 500 клеток/мл), постоянно лихорадящие, независимо от проводимой антибактериальной терапии.

Диагностические и лечебные проблемы, наряду с успешным применением антибактериальных антибиотиков у температурящих пациентов с нейтропенией, стали основой для проведения первых двух рандомизированных испытаний антифунгальных средств в 80-е годы прошлого века [49, 53]. Рандомизация как подход к какому-либо процессу может быть использована и в других ситуациях (по англ. random - случайный). Применительно к кандидемии термин “рандомизированное испытание” вошел и в наш российский профессиональный лексикон. Он обозначает эмпирическую терапию лихорадящих больных с нейтропенией, когда антибактериальная терапия оказывается не эффективной; принято считать, что наиболее очевидной причиной такого состояния названных пациентов является недиагностированная грибковая инфекция - обычно кандидоз или аспергиллёз [51], и задержка с лечением здесь может закончиться фатально. Поэтому в настоящее время прибегают к антифунгальной терапии “вслепую”, то есть без установления точного диагноза грибковой инфекции.

В противоположность рандомизированному испытанию проводят так называемое прицельно-контролируемое исследование антифунгального лечения установленных микотических заболеваний (англ. observational - наблюдательное).

Многосторонне важной проблемой являются случаи кандидемии, обусловленные катетерами (центральными венозными, уринарными, для парентерального питания, гемодиализным). Существует мнение, что пациент - источник. а катетер - “фитиль для пожара” [20, 54]. Подобное мнение базируется на наблюдениях, согласно которым повышенный рост Candida spp. в ЖКТ совпадает с колонизацией трахеобронхиального дерева, мочевого пузыря, кожи и других мест; любое нарушение эпителиальных барьеров может выступать воротами для инвазии патогена, Исключение приводят с C. parapsilosis, которая, как полагают, может быть занесена с помощью катетера, выступающего в качестве первичного источника этого микромицета [55]. В любом случае здесь важным представляется исследование последовательности колонизации и развития кандидемии у пациентов без нейтропении. Сходство штаммов, колонизующих или инфицирующих различные участки тела, со штаммами, изолированными из крови, является доказательством происхождения патогена, обусловившего кандидемию. В этом же плане доказательна генотипическая идентичность штаммов.

Чкм, где Чвкм - число высоко колонизованных мест, Чкм - число колонизованных мест; СкИК > 0,4 является показателем на Candida - инфекцию.

Совсем недавно полагали, что кандидурия у пациента с уринарным катетером не имеет клинического значения, теперь же подобная оценка пересмотрена [58] - даже при более низкой концентрации клеток Candida sp., чем 10⁵ в 1 мл мочи, у пациента может быть клинически и эпидемиологически важной. Ссылаясь на Нассоура с коллегами (J. of Trauma, 1993) и цитируя их: “У пациентов с признаками развивающегося сепсиса и недостаточности функций органов кандидурия может быть ранним индикатором Candida - инфекции”, Пулен [58] подчёркивает, что кандидурия выступает ранним маркером диссеминированной инфекции у критически больных хирургических пациентов.

Оценивая многочисленные данные по инвазивным кандидозам, невольно возникает вопрос об их числе и формах. Рекс с коллегами называет более десятка форм инвазивных кандидозов [59], а при уточнении - их ещё больше: кандидемия и острый гематогенный кандидоз (диссеминированный у температурящих больных без нейтропении; диссеминированный у температурящих больных с нейтропенией); хронический диссеминированный кандидоз (гепато-спленический), диссеминированный кандидоз кожи у новорожденных, кандидозные пневмония, эндокардит, перикардит, флебит, менингит, остеомиелит, медиастенит, артрит, эндофтальмит; кандидозы: гениталий, мочевыделительных органов (уринарный), желчного пузыря, поджелудочной железы, перитонеальный, гортани, орофарингеальный и эзофагальный, кожи и слизистых оболочек (не генитальный), кожи и её придатков, хронический кожи и слизистых, у ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИД.С учётом обнаружения Candida species во всех регионах мира названные выше кандидозы являются убиквотными, то есть встречающимися повсеместно.

К настоящему времени выработаны более или менее определённые подходы к диагностике, терапии и профилактике инвазивных/диссеминированных кандидозных инфекций. При культуральной диагностике прибегают к посеву патологического материала (кровь, моча, мокрота, содержимое ран или дренажных каналов, стул), памятуя, однако, что наличие в нём бактерий может негативно отразиться на высевах Candida spp. из-за одностороннего анатагонизма первых к вторым. Кроме того, не все среды могут быть оптимальными для роста Candida spp. Наконец, в посевах крови изоляты Candida spp. позитивны, в среднем, для 50% пациентов с инвазивным кандидозом [60, 61]. Чтобы повысить результативность высевов патогенов прибегают к посевам артериальной крови вместо венозной, её лизису и центрифугированию перед засевом; позитивные результаты возрастают на 30-40% [62]. Однако взятие крови через катетер чревато опасностью получения не адекватных результатов, поскольку сам катетер может быть причиной инвазии, а многократное травмирование артерий сопряжено с болезненностью.

Высевы Candida spp. из другого вышеназванного патологического материала нельзя использовать для однозначного суждения об их участии в инвазивном кандидозе, поскольку рост патогена может быть лишь отражением колонизации определённых мест в макроорганизме; но само наличие Candida spp. в анализируемых образцах даёт право заподозрить их в прямой причастности к инвазивному процессу.

Серологические методы диагностики инвазивных/диссеминированных кандидозов используют сравнительно давно, однако в последние десятилетия произошли заметные сдвиги в методических подходах, предложены оригинальные процедуры обнаружения антигенов или антител, а также некоторых метаболитов клеток Candida; созданы специальные диагностические наборы, или “киты” (от англ. kit), например, Pastorex^® Candida для определения в реакции “латекс- агглютинации” повторяющихся олигоманнозных эпитопов, экспрессирующихся на большом числе макромолекул Candida spp.; для определения антигена - маннана Candida, например, в сыворотке крови пациента с кандидемией можно воспользоваться набором Platelia^® Candida Ag. С помощью первого набора порог определения эпитопов (антигенных структур) равен 2,5 нг/мл, с помощью второго, в связке с ELISA-методом (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) - 0,5 нг/мл.

Чувствительность и специфичность (в %%) Pastorex^®Candida, Platelia^®Candida Ag и Platelia^®Candida Ab при определении кандидозных антигенов (Ag) и антител (Ab)

В принципе, оценка значения серодиагностики при кандидемии и других инвазивных кандидозах не простая, так как у иммунокомпрометированных пациентов почти нет или нет продукции антител, тогда как при заметной Candida - колонизации (без инфекции) антитела образуются. Возникает проблема - как оценивать продукцию антител - в связи с кандидозной (без иммунокомпрометации) инфекцией или колонизацией, являющейся одним из факторов риска развития инвазивного кандидоза?

Физикальный диагноз кандидемий/диссеминированных кандидозов также не прост, как и многие лабораторные методы, поскольку большинство симптомов неспецифичны. Лишь характерные кожные поражения и миалгии побуждают предполагать их связь с видами Candida [63-65]. Серийная проверка полых отдалённых органов пищеварительного тракта полезна в период, пока диагноз кандидемия сохраняется.

• получение культуры патогена из ткани, например, лёгочной почечной и др.,
• диагноз “эндофтальмит”,
• культура Candida sp. из перитонеальной жидкости;

• две позитивные культуры патогена из крови с разницей, по крайней мере, в одни сутки между посевами образцов крови, взятой не через катетер(ы),
• две позитивные культуры патогена из крови, когда вторую пробу берут спустя более, чем 24 часа после удаления центральной венозной линии,
• три или более мест колонизации Candida spр.

Применительно к терапии кандидемий, то, прежде всего, необходимо дифференцировать виды Candida, которые в разной степени оказываются задействованными в патологический процесс. При кандидемиях чаще всего выделяют: C. аlbicans, реже - C. glabrata, C. tropicalis, C lusitaniae, C. parapsilosis, C. krusei, и ещё реже - Malassezia species и другие виды. В таблице 3 приведены данные о выделении Candida species из так называемых “культур крови” от пациентов с нейтропенией и кандидемией, а также от больных с кандидемиями, но без нейтропений [32].

Виды Candida, изолированные из крови раковых больных с кандидемией

1. Распределение видов достоверно различается между n₁ и n₂ группами (P<0,001).
2. Спустя 3 месяца после выделения культур умерли 240 пациентов из обеих групп (52%): 137 человек – из группы n₁ (63%) и 110 человек – из группы n₂ (43%).

Для определения видов используют известные лабораторные методы или фирменные тест-системы, базирующиеся на особенностях морфолого-физиологических свойств названных культур [69]. Зная видовую принадлежность патогена (-ов), можно и необходимо определить их чувствительность к антифунгальным препаратам. На основании многолетней работы с полиеновыми и азоловыми соединениями сделан вывод о том, что Candida spр. остаются, в основном, чувствительными к ним. Это полностью относится к видам C. аlbicans, C. tropicalis, C. parapsilosis; C. glabrata и C. krusei оказываются природно более устойчивыми, чем первые три вида. Промежуточную позицию занимает C.lusitaniae в отношении амфотерицина В – есть штаммы чувствительные к этому антибиотику и есть резистентные [59].

При оценке клинических изолятов Candida spр. по чувствительности к амфотерицину В, вориконазолу, флуконазолу, стандартным методом титрования в жидкой среде [70] установлено, что вориконазол проявлял наибольшую активность против всех тест-культур аспорогенных дрожжей рода Candida (параметры MIC₉₀ /минимальная ингибирующая концентрация/ были от <0,06 до 0,25 мкг/мл), наиболее устойчивым видом ко всем изученным препаратам (кроме вориконазола) оказался C. krusei (MIC₉₀ = от 1 до 32 мкг/мл) [71].

Таким образом, с учетом различных данных, полученных во многих странах мира, включая и собственный опыт работы по определению чувствительности Candida к азоловым и другим препаратам [72], можно подразделить культуры на 4 группы: чувствительные, средне- чувствительные (умеренно- чувствительные) и устойчивые (резистентные) по минимальным ингибирующим концентрациям (таблица 4).

Приведенные данные являются сугубо ориентировочными, поскольку любые видоизменения методических приемов или состава сред, буферов и т.п. будут в большей или меньшей степени сказываться на результатах титрования. Средне-чувствительные (умеренно- чувствительные) виды и штаммы Candida представляют дозозависимую группу культур, которая подталкивает врача к применению более высокой дозы препарата, когда можно достичь возрастающей биодоступности лекарства и желаемого эффекта.

Применительно к итраконазолу часто непредсказуемыми остаются его всасываемость и биодоступность при приеме per os, когда желательно достичь концентрации > 0,5 мкг/мл для успешного лечения кандидемии. Замечу, что сравнительно недавно был лицензирован итраконазол для внутривенного введения, изготовленный на основе гидрокси-пропил-β-циклодекстрина. Он рекомендован по 200 мг через 12 часов – всего 4 дозы в течение 2-х суток, а затем по 200 мг/день.

Основные подходы к лечению кандидемий заключаются в следующем: 1) удаление, при возможности, центрального венозного катетера у пациентов без нейтропении; 2) для пациентов, у которых определен возбудитель, но не получавших азоловых препаратов ранее (незадолго до намечаемого лечения), назначают флуконазол ( ≥ 6 мг/кг день, т.е. порядка 400 мг в день для человека с массой тела 70 кг); 3) для пациентов, у которых возбудитель не определен, предпочтительнее назначать амфотерицин В (≥ 0,7 мг/кг день) как препарат более широкого спектра действия, чем флуконазол, хотя и он (флуконазол) может быть эффективен у данного пациента; 4) новорожденным также назначают амфотерицин В; 5 ) если причинным агентом кандидемии оказалась Candida glabrata или C. krusei, то прибегают к назначению амфотрицина В (в первом случае - ≥ 0,7 мг/кг день, во втором – 1 мг/кг/день; если возбудитель - C. lusitaniae, резистентная к амфотерицину В, то назначают флуконазол (6 мг/кг/день); менее тяжелым больным с кандидемией, индуцированной указанными здесь патогенами может оказаться подходящим флуконазол в дозе 800 мг/день для пациента с массой тела 70 кг ( то есть 12/мг/кг/день); 6) лечение рекомендуют продолжать в течение двух недель после выделения патогена из крови в последний раз и исчезновения признаков инфекции; 7) лечение кандидемии допустимо использованием комбинации амфотерицина В и флуконазола (внутривенно или per os) до излечения; 8) пациентам с нейтропенией во время развития кандидемии желательно введение рекомбинантных цитокинов (G-CSF или GM-CSF, то есть гранулоцитарного или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора).

Как известно, в научной литературе появилось немало сообщений о возникновении резистентных к флуконазолу штаммов Candida spp. И этим как бы “набрасывалась” тень на превосходный по многим показателям антифунгальный (прежде всего – противокандидозный) препарат. Однако, по данным некоторых исследователей, чувствительность C. albicans в течение последних лет не изменилась. Так, испанские авторы [73] изучили 74 штамма данного вида, изолированных от пациентов с инвазивным кандидозом, не подвергавшихся противогрибковой профилактике; MIC определяли стандартным методом [70]. Полученные результаты отражены в таблице 5.

Сравнение чувствительности штаммов C.albicans, изолированных от больных в Мадриде (1994-1998 г.г.)

Линейным анализом регрессии показано, что чувствительность C.albicans к флуконазолу не изменилась за большой период времени. В значительном соответствии с данными находятся результаты обширного исследования чувствительности Candida spp. (20900 клинических штаммов из 26 стран) к флуконазолу методом дисков на агаризованной среде в чашках Петри [74]. Поэтому был сделан вывод, что флуконазол остается препаратом выбора для лечения пациентов с инвазивным микозом. В равной мере флуконазол остается и профилактическим средством, например, в целях снижения Candida-инфекций после пересадки костного мозга, или у пациентов в период нейтропении.

В рандомизированных исследованиях дозиоксолат амфотерицина В (10-20 мг/день), амбизом (1 мг/кг/день) и флуконазол (400 мг/день) уменьшали риск возникновения серьезных кандидозных осложнений у пациентов с трансплантацией печени, поджелудочной железы и других солидных органов. Такие пациенты должны получать профилактическую антифунгальную терапию в ранний послеоперационный период [59]. Применительно к кандидемиям и диссеминированным кандидозам особую привлекательность в их профилактике и раннем обнадеживающем лечении приобрел малотоксичный флуконазол. У температурящих пациентов с нейтропенией в онкологических клиниках внутривенно вводимый флуконазол оказался эффективным и безопасно альтернативным амфотерицину В при угрозе возникновения серьезных кандидозных осложнений, однако нельзя забывать, что такие микромицеты, как Aspergillus spp. и природно сравнительно резистентные к флуконазолу виды Candida (C.glabrata и C.krusei) вынуждают врача прибегать к другой обоснованной тактике лечения соответствующих больных. Поэтому в стратегическом плане целесообразно иметь ввиду применение флуконазола скорее для эмпирической антифунгальной терапии, чем для рутинной профилактики, а это может помочь снизить вероятность появления устойчивых к флуконазолу микромицетов и уменьшить расходы на лечение.

В отношении хирургических больных, находящихся в ОИТ, кураторы высказываются в пользу назначения флуконазола пациентам с нейтропенией, а кетоконазола – для пациентов без нейтропении; клиницист должен быть убежден в правильности диагностики кандидозной инфекции, когда больной умеренно болен (APACHE > 10), но включен в группу риска по возможному развитию инвазивной, диссеминированной инфекции. Пороги для профилактического или лечебного вмешательства должны быть сниженными, поскольку традиционные критерии многократного высева патогена из крови или из биоптатов могут оказаться слишком запоздалыми, чтобы предотвратить летальный исход или неудачу с потенциально токсической терапией [31].

1. Krause W., Matheis H., Wulf K. Fungemia and funguria after oral administration of Candida albicans // Lancet.- 1969.- Vol.1.-P.598.
2. Stone H.H., Kolb L.D., Currie C.A., et al. Candida species: pathogenesis and principles of treatment // Ann. Surg.- 1974.- Vol.179.-P.697.
3. Hickey W.F., Sommerville L.H., Schoen F.J. Disseminated Candida glabrata: a report of a uniquely severe infection and a literature review // Ann. J. Clin. Pathol.- 1983.- Vol.80.-P.724.
4. Parker J.C., McClosky J.J., Knauer K.A. Pathologic features of human candidiasis: a common deep mycosis of the brain, heart and kidney in the altered host// Ann. J. Clin. Pathol.- 1976.- Vol.65.-P.991.
5. Jarvis W.R. Epidemiology of nosocomial fungal infections with emphasis on Candida species// Clin. Inf. Dis.- 1995.- Vol.20.-P.1526-1530.
6. Horan T., Culver D., Jarvis W.R. Pathogens causing nosocomial infections: preliminary data from the national nosocomial infections surveillance system // Antimicrob. Newslett.- 1988.- Vol.5.-P.1.
7. Banerjee S.N., Emori T.G., Culver D., et al. Secular trends in nosocomial primary bloodstream infections in the United States, 1980-1989 //Am. J.Med.- 1989.- Vol.91, suppl.3B.-P.86S.
8. Beck-Sague C.M., Jarvis W.R. System, t. N.N.I.S.: Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in the United States, 1980-1989 // J. Inf. Dis.- 1993.- Vol.167.-P.1247-1251.
9. Viscoli C., Girmenia C., Marinus A., et al. Surveillance study of fungemia in cancer patients in Europe. Invasive Fungal Infections Cooperative Group (IFIG of EORTC) [abstract 2] // Trends in Invasive Fungal Infections 3. (Brussels).- 1995.
10. Gautret P., Rodier M.H., Kauffmann-Lacroix C., et al. Clustering of Candida parapsilosis blood stream infections in the hospital of Poitiers, France: a retrospective study //J. de Mycologie Medicale.- 2000.- Vol.10.-P.197-202.
11. Kauffmann-Lacroix C., Rodier M.H.,Jacquemin J.L. Emergence de levures differetes de Candida albicans dans les hemocultures au CHU de Poitiers depuis, 1995 //J. Mycol. Med.- 1998.- Vol.8.-P.116-117.
12. Botterel F., Curvale N., Foulet F., et al. Frecuence de la colonisation des catheters vasculaires par Malassezia sp. Chez l’adulte //J. Mycol. Med.- 2000.- Vol.10.-P.203-206.
13. Paulain D. Combined detection of mannanemia and anti-mannan antibodies for the diagnosis of systemic infections caused by pathogenic Candida species in ICU and oncohaematology patients // 6^th Congress of the ECMM, 9-11 November, 2000, Barcelona, Spain. Satellite symposium.- P.1.
14. Edwards J.E.Jr., Bodey G.P., Bouden R.A., et al. International Conference for the Development of a Consensus on the Management and Prevention of Severe Candidal Infections // Clin. Inf. Dis.- 1997.- Vol.25.-P.43-59.
15. Wingard J.R. Importance of Candida species other than C.albicans as pathogens on oncology patients // Clin. Inf. Dis.- 1995.- Vol.20.-P.115-125.
16. Rex J.H., Bennett J.E., Sugar A.M., et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia // N. Engl. J. Med.- 1994.- Vol.331.-P.1325-1340.
17. Pfaller M.A. Nosocomial Candidiasis: emerging species, reservoirs and modes of transmission // Clin. Inf. Dis.- 1996.- Vol.22.-P.S89-94.
18. Komishia S.V., Uwaydah A.K., Sobel J.D., Crane L.R. Fungemia caused by Candida species and Torulopsis glabrata in the hospitalized patient: frequency, characteristics and evaluation of Factors influencing // Rev. Infect. Dis.- 1989.- Vol.2.-P.379.
19. Burchard K.W., Minor L.B., Slotman G.J., et al. Fungal sepsis in surgical patients // Am. J. Surg.- 1993.- Vol.116.-P.617.
20. Dyess D.L., Garrison R.N., Fry D.E. Candida sepsis: implications of polymicrobial blood-borne infection // Arch. Surg.- 1985.- Vol.120.-P.345.
21. Eubanks P.J., Virgilio C.D., Klein S., Bongard E. Candida sepsis in surgical patients // Am. J. Surg.- 1993.- Vol.166.-P.617.
22. Wey S.B., Mori M., Pfaller M.A., et al. Risk factors for hospital-acquired candidemia: a matched case-control study // Arch. Intern. Med.- 1989.- Vol.149.-P.2349.
23. Horn R., Wong B., Kiehn T.E., Armstrong D. Fungemia in a cancer hospital: changing frequency, earlier oncet and results of therapy // Rev. Inf. Dis.- 1985.- Vol.7.-P.646-655.
24. Degregorio M.W., Lee W.M.F., Lincer C.A., et al. Fungal infections in patients with acute leukemia // Am. J. Med.- 1982.- Vol.73.-P.543-548.
25. Bross J., Tablot G.H., Maislin G., et al. Risk factors for hospital candidemia: a case-control study in adults without leukemia // Am. J. Med.- 1989.- Vol.87.-P.614-620.
26. Pittet D. Nosocomial bloodstream infections / In: Wenzel R.P. (ed.). Prevention and control of nosocomial infections, 2d Edn.Williams and Wilkins, Baltimore, 1993.- P.512-555.
27. Vincent J.L., Bihari G.J., Suter P.M., et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe (EPIC) // JAMA.-1995.- Vol. 274.-P.639-644.
28. Pfaller M.A., Jones R.N., Doern G.V., et al. Bloodstream infections due to Candida species: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program in North America and Latin America, 1997-1998. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.- 2000.- Vol.44, N 3.-P. 747-751.
29. Елинов Н.П. Почти итоги. К 70-летию проф. Н.П. Елинова 14 октября 1998 г. // Материалы заседания Ученого Совета НИИ медицинской микологии им. проф. Н.П. Кашкина СПб МАПО, г. СПб, 1998.- С.27-36.
30. Елинов Н.П. Медицинская микология к XXI веку – в начале третьего тысячелетия // Ж. Проблемы медицинской микологии. - 2000.- Т.2, № 4.- С.6-12.
31. Dean D.A., Burchard K.W. Surgical perspective on invasive Candida infections // World J. Surg. - 1998.- Vol.22.-P. 127-134.
32. Anaissie E.J., Rex J.H., Uzun O., Vartivarian S. Predictors of adverse outcome in cancer patients with candidemia // The Amer. J. of Medicine.- 1999.- Vol.104.-P.238-245.
33. Рунке М. Грибковые инфекции у иммунокомпрометированных пациентов (эпидемиология, диагностика, терапия, профилактика) // Ж. Проблемы медицинской микологии. - 2000.- Т.2, № 1.- С.4-16.
34. Fraser V.J., Jones V., Dunkel J., et al. Candidemia in a tertiary care hospital: epidemiology, risk factors and predictors of mortality // Clin. Inf. Dis.- 1992.- Vol.15.-P.414-421.
35. Елинов Н.П. Биология дрожжеподобных грибов рода Candida: Автореф. дисс. д-ра мед. Наук.- Л.:ГИДУВ, 1963.- С.34.
36. Елинов Н.П. О стимулирующем влиянии антибиотиков на дрожжеподобные грибы рода Candida. Экспериментальные и клинические исследования // Тр. РесКВИ, 1956.- С.11.
37. Kennedy M.J., Volz P.A. Effect of various antibiotics on gastrointestinal colonization and dissemination by Candida albicans // Sabouraudia.- 1985.- Vol.23.-P.265-273.
38. Samonis G., Anaissie E.J., Bodey G.P. Effects of broad-spectrum antimicrobial agents on yeast colonization of gastrointestinal tract of mice // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.- 1990.- Vol.34.-P. 2420-2422.
39. Samonis G., Gikas A., Anaissie E.J., et al. Prospective evaluation of effects of broad-spectrum antibiotics on gastrointestinal yeast colonization of humans // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.- 1993.- Vol.37.-P. 51-53.
40. Richet H.M., Andremont A., Tancrede C., et al. Risk factors of candidemia in patients with acute lymphocytic leukemia // Rev. Infect. Dis. - 1991.- Vol.13.-P.211-215.
41. Елинов Н.П. Основы биотехнологии. - СПб.: Наука, 1995.- С.234-239.
42. Karp J.E, Merz W.G., Charache P. Response to empiric amphotericin B during anti-leukemic therapy – induced granulocytopenia // Rev. Infect. Dis. - 1991.- Vol.13.-P.592-599.
43. Rossetti F., Brawner D.L., Bowden R., et al. Fungal liver infection in marrow transplant recipients: prevalence at autopsy, predisposing factors and clinical // Clin. Inf. Dis. - 1995.- Vol.20.-P.801-811.
44. Rostein C., Bow E.J., Laverdiere M., et al. Randomized placebo-controlled trial of Fluconazole prophylaxis for neutropenic cancer patients: benefit based on propose and intensity of cytotoxic therapy // Clin. Inf. Dis. - 1999.- Vol.28.-P.331-340.
45. Schwartz R.S., Mackintosh F.R., Schrier S.L., Greenberg P.L. Multivariate analysis of factors with invasive fungal disease during remission induction therapy for acute myelogenous leukemia // Cancer. - 1984.- Vol.53.-P.411-419.
46. Guiot H.F.L., Fibbe W.E., van’t Wout J.W. Risk factors for fungal infection n patients with malignant haematologic disorders: implications for empirical therapy and prophylaxis // Clin. Inf. Dis. - 1994.- Vol.18.-P.525-532.
47. Degregoria M.W., Lee W.M.F., Linker C.A., et al. Fungal infections in patients with acute leukemia // Am. J. Med. - 1982.- Vol.73.-P.543-548.
48. Flynn P.M., Shenep J.L., Crawford R., Hughes W.T. Use of abdominal computed tomography for identifying disseminated fungal infection in pediatric cancer patients // Clin. Infect. Dis. - 1995.- Vol.20.-P.964-970.
49. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients // Am. J. Med. - 1989.- Vol.86.-P.658-672.
50. Martino P., Girmenia C., Venditti M., et al. Candida colonization and systemic infection in neutropic patients. A retrospective study // Cancer. - 1989.- Vol.64.-P.2030-2034.
51. Bodey G., Bueltmann B., Duguid W., et al. Fungal infection in cancer patients: . A retrospective study // Cancer. - 1989.- Vol.64.-P.2030-2034.
52. Rinaldi M.G. Problems in the diagnosis of invasive fungal diseases // Rev. Infect. Dis. - 1991.- Vol.13.-P.493-495.
53. Pizzo P.A., Robichaud K.J., Gill F.A., Witebsky F.G. Empiric therapy and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia // Am. J. Med. - 1982.- Vol.72.-P.101-111.
54. Anaissie E.J., Solomkin J.S. Fungal infection. / In: Meakins J.L., ed. Surgical Infections: diagnosis and treatment (vol.1), New York, Scientific American, 1994.
55. McGinnis M.R., Ajello L., Beneke E.S., et al. Taxonomic and nomenclature evaluation of the genera Candida and Torulopsis // J. Clin. Microbiol.- 1984.- Vol.20.-P.813.
56. Blot F., Schmidt E., Nitenberg F., et al. Earlier positivity of central venous versus peripheral blood cultures is highly predictive of catheter-related sepsis // J. Clin. Microbiol.- 1998.- Vol.36.-P.105-109.
57. Fisher J.F., Newman C.L., Sobel J.D. Yeast in the urine: solutions for a budding problem // Clin. Infect. Dis. - 1995.- Vol.20.-P.183-189.
58. Matheu D. Evaluation of systemic Candidiasis risk in non-neutropenic ICU patients. Are sereology techniques useful? // 6^th Congress of the ECMM, 9-11 November, 2000, Barcelona, Spain. Satellite symposium.- P.4.
59. Rex J.H., Walsh T.J., Sobel J.D. Practice guidelines for the treatment of candidiasis // Clin. Infect. Dis. - 2000.- Vol.30.-P.662-678.
60. Gaines J.D., Remington J.S. Disseminated candidiasis in surgical patients // Surgery. - 1972.- Vol.72.-P.730.
61. Solomkin J.S., Flohr A.M., Simmons R.L. Indications for therapy for fungemia in postoperative patients // Arch. Surg. - 1982.- Vol.117.-P.1272.
62. Geha D.J., Roberts G.T. Laboratory detection of fungemia // Clin. Lab. Med.- 1994.- Vol.14.-P.83.
63. Bodey G.P., Lano M. Skin lesions associated with disseminated candidiasis // JAMA. - 1974.- Vol.222.-P.1466.
64. Kressel B., Szwczyk C., Tuazon C.V. Early clinical resolution of disseminated candidiasis by muscle and skin biopsy // Arch. Intern. Med. - 1978.- Vol.138.-P.429.
65. Jarowski C.I., Fialk M.A., Murray H.H., et al. Fever rash and muscle tenderness: a distinctive clinical presentation of disseminated candidiasis // Arch. Intern. Med. - 1978.- Vol.138.-P.544.
66. Kirkpatrick C.H. Host factors in defence against fungal infection // Am. J. Infect. – 1984.- Vol.77, suppl.4D.-P.1.
67. Donahue S.P., Greven C.M., Zuravleff J.J., et al. Intraocular candidiasis in patients with candidemia: clinical implications derived from a prospective multicenter study // Ophtalmology. - 1994.- Vol.101.-P.1302.
68. Savino J.A., Agarwal N., Wry P., et al. Routine prophylactic antifungal agents (clotrimazole, ketoconazole and nystatin) in non transplant \non burned critically ill surgical and trauma patients // J. Trauma. - 1994.- Vol.36.-P.20.
69. The Yeasts. A taxonomic study. 4^th revised and enlarged edition. Eds. C.P.Kurtzman, J.W.Fell. Elsevier, 1998, 2d Impression, 1999.-P.454-573, 782-784.
70. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts: approved standard. NCCLS document M27-A Wayne , PA: NCCLS, 1997.
71. Steel-Moore L., Stark K., Schneider B., et al. In vitro activity of voriconazole (UK 109, 496) against clinical isolates of yeasts // 4^th Congress of the ECMM, Glasgow, Scotland, 1998.- . P.102.
72. Елинов Н.П., Васильева Н.В., Михайлова М.А. Производные азолов в терапии микотических инфекций // Мат. конгресса “Человек и лекарство”.-1998.
73. Calvo R., Pardeiro M., Gadea I., et al. No increased resistance to fluconazole seen in Cr. neoformans and C. albicans // Current Anti-Infective Therapy. - 2000.- Vol.1.-P.1, 7.
74. Meis J., Petron M., Bille J., et al. A global evaluation of the susceptibility of Candida species to fluconazole by disk diffusion // Diagnostic Microbiology and Infect.Dis. - 2000.- Vol.36.-P.215-223.