Эпидемиология, лечение и предупреждение инвазивного кандидоза

По материалам 43-й межнаучной конференции по антимикробным агентам и химиотерапии (ISAAC) (14-17 сентября 2003 года, г. Чикаго).

Хосе А. Васкес

За прошедшие два десятилетия грибы рода Candida из довольно редко встречающихся патогенов стали одним из основных оппортунистических микроорганизмов, вызывающих внутрибольничные инфекции. Фактически, грибы Candida находятся на четвертом месте по частоте среди выделяемых из крови микроорганизмов. Хотя выделенные из крови грибы C. albicans, остаются чувствительными к флуконазолу, увеличение частоты выделения видов Candida non-albicans со свойственной им сниженной чувствительностью к азолам создает новые терапевтические проблемы. К счастью, недавнее внедрение в клиническую практику новых антифунгальных препаратов каспофунгина (группы эхинокандинов) и вориконазола (новый триазол) явилось стратегический ответом на изменение спектра возбудителей инвазивного кандидоза.

Нынешняя конференция ICAAC показала великолепные примеры прогресса в медицинской микологии от изменений в понимании эпидемиологии микозов, в методах диагностики до внедрения новых и более мощных противогрибковых препаратов.

Эпидемиология

Хотя частота случаев инвазивного кандидоза в течение прошлых нескольких лет оставалась относительно стабильной, в последнее время было отмечено изменение в распределении инфекций, вызываемых Candida spp. Грибы рода Candida являются возбудителем приблизительно 15% всех внутригоспитальных инфекций, более чем 72% всех внутригоспитальных микозов, вызывают от 8% до 15% всех внутрибольничных инфекций кровотока. От 25% до 50% внутрибольничных кандидемий случаются в отделениях интенсивной терапии.

Исследование SCOPE сообщило, что в течение 3-летнего периода наблюдений, закончившегося в 1998 г., грибы рода Candida оставались на четвертом месте (7,7 %) по частоте из выделенных из крови микроорганизмов в США и имели самую высокую смертность (40%) из всех внутрибольничных септических состояний. Во многих  специализированных центрах вид C. albicans больше не является самый частым изолятом, будучи замененным видом C. glabrata, который является причиной от 3% до 35% всех кандидемий.

Несколько исследований, представленных на нынешней ICAAC, также  продемонстрировали, что non-albicans виды Candida стали преобладающей причиной кандиемий и инвазивного кандидоза у больных в стационарах. Хотя увеличение частоты выделения C. glabrata, как думают, связано с широким использованием флуконазола, Davis и соавторы, проведя мульвариантный анализ, показали, что больные, которые не получали антибиотиков и находились в отделениях интенсивной терапии, также имели более высокий уровень non-albicans видов Candida, чем пациенты, которые предварительно получали антимикробные препараты широкого спектра действия.

Два эпидемиологических исследования оценили прогностические факторы, которые позволяют прогнозировать развитие кандидемии. Johnson и соавторы (США) и Colombo с коллегами (Бразилия) установили, что плохим прогностическим фактором является возраст (чем старше – тем хуже), особенно в течение первых 3 месяцев после эпизода кандидемии, с высокой смертностью, отмеченной у больных с инфекциями, вызванной видами Candida non-albicans, особенно C. krusei (100%-ая смертность). Кроме того, бразильская группа также показала, что низкий % уровень  по шкале Karnofsky был самым важным прогностическим признаком для лиц пожилого возраста.

Диагностика

Хотя проявления системного и инвазивного метастатического кандидоза могут наблюдаться у больных с кандидемией, часто в то время, когда эти проявления становятся очевидными, культуры крови становятся отрицательными. Следовательно, кандидемия может быть маркером, хотя и не слишком чувствительным, глубокого инвазивного кандидоза. Только у 50% пациентов с диссеминированным кандидозом можно выделить положительные культуры из крови, и еще меньше будут иметь прижизненный диагноз (от 15% до 40%).

Иногда, культуры крови, полученные через центральные катетеры, могут показать рост грибов. Тем не менее, у лихорадящих больных, у которых грибы рода  Candida были выделены из крови хотя бы однократно, всегда нужно предполагать возможность наличия кандидоза. Учитывая низкую чувствительность культурального исследования крови и недостатка диагностических тестов на наличие инвазивного кандидоза, диагностика гематогенной диссеминации остается неудовлетворительной. Культуральное исследование выявляет рост грибов в крови только в 50-60% случаев диссеминированных процессов.  Кроме того, результаты лабораторных тестов являются неспецифичными, и таким образом клиницисты обязаны принимать решения, основываясь, прежде всего на высоком индексе риска развития заболевания. Исследование мочи тоже может быть полезным, указывая или просто на колонизацию или на наличие кандидозного поражения почек. К сожалению, некультуральные диагностические методы в США в настоящее время не доступны. В прошлом многие пациенты с жизненно угрожающими формами кандидоза так и умерли, не получив необходимую антифунгальную терапию. Для получения должного эффекта лечение следует начинать как можно раньше и часто даже его нужно проводить эмпирически у больных, которые лихорадят и входят в группу риска.

Обнадеживающие данные о новом диагностическом тесте, касающемся инвазивных грибковых инфекций, доложили Ostrosky-Zeichner с коллегами.  Эта многоцентровая группа исследователей сообщила об испытании, оценившим пользу от теста Glucatell как помощника в диагностике инвазивных микозов у людей. Glucatell это специфический - продукт лизата амёбоцита краба Limulus. Суть теста составляет измерение (1,3)-бета-D-глюкана, освобождающегося из клеточной стенки большинства грибов.

Представленное исследование оценило пользу этого теста у 170 здоровых (контрольная группа) и 163 больных или с доказанными или с вероятными инвазивными грибковыми инфекциями. Тест показал очень высокую специфичность и прогнозирующую ценность, и может стать полезным диагностическим дополнением к культуральному методу исследования с целью ранней диагностики инвазивных микозов.

С целью улучшения результатов культурального исследования крови на больных из группы высокого риска фунгемии была сделана оценка нового типа среды для культурального исследования крови BACTEC Mycosis IC/F  по сравнению со средой BACTEC Плюс Aerobic/F СМИ, используемой с той же целью. Исследователи получили 1022 экземпляра культур крови и сравнили их с обычными гемокультурами. BACTEC Mycosis IC/F обнаруживал грибы в значительно более короткое время; однако тест не увеличивал частоту выявления грибов.

Пытаясь улучшить диагностику грибковых инфекций кровотока, Maaroufi и соавторы использовали ПЦР в реальном времени и сравнили эти результаты с культуральным исследованием крови по системе BACTEC. Исследователи сделали заключение, что метод ПЦР может с высокой надежность облегчить постановку более раннего диагноза при невыраженной кандидемии.

Лечение

ICAAC этого года сделала основной акцент на новые и перспективные антимикотики, которые находятся на различных стадиях исследования с целью использования для лечения инвазивных инфекций. Эти новые антимикотики включают недавно одобренный триазол вориконазол и ранее разрешенный новый эхинокандин каспофунгин. Кроме того, было проведено несколько презентаций нескольких из новейших антимикотиков, находящихся  на 2 и 3-й  стадиях испытаний, типа триазола позаконазола и равуконазола и двух новых эхинокандинов: микафунгина и анидулафунгина.

Лечение кандидозной инфекции может существенно изменяться в зависимости от анатомической локализации инфекции, основного заболевания и иммунного статуса пациента, факторов риска, видов грибов Candida, ответственных за развитие инфекции, и, в некоторых случаях, их чувствительности к противогрибковым препаратам.

В апреле 2000 г. обществом по инфекционным болезням США было опубликовано практическое руководство по лечению кандидоза. В течение последних лет флуконазол стал основным препаратом для терапии кандидоза, а амфотерицин B используется как стандартная альтернатива для лечения очень тяжелых больных. Исследования показали, что амфотерицин B в дозе 0,5-0,6 мг/кг/день и флуконазол в дозе 400 мг/день – в равной степени эффективны для лечения кандидемии у больных с нейтропенией.

Эхинокандины

Хотя каспофунгин был одобрен к применению в США для лечения резистентного аспергилллеза еще в 2001 году, лишь недавно он был разрешен для терапии кандидемии и инвазивного кандидоза. В недавно опубликованном мультицентровом рандомизированном клиническом исследовании Мору-Duarte и соавторы сравнили каспофунгин с амфотерицином B для лечения кандиемии и кандидоза, и доказали, что каспофунгин был, по крайней мере, так же эффективен - если не лучше - для лечения этих инфекций, чем амфотерицин B.

На ICAAC этого года были также представлены результаты еще нескольких клинических испытаний оценивающих эффективность каспофунгина для лечения кандидоза. Kartsonis и соавторы оценили эффективность каспофунгина как препарата последнего резерва для кандидоза слизистых оболочек и инвазивного кандидоза у больных, у которых ранее проводимая терапия была неэффективна или у тех, кто не переносит обычную противогрибковую терапию. Лечение каспофунгином было эффективно в более, чем 85% случаев (у 18 из 21 пациента) с кандидозом полости рта или пищевода, и такой же эффект был получено у 13 из 15 больных с резистентным к терапии инвазивным кандидозом.

В дополнение к исследованию уже разрешенных антимикотиков in vitro и на животных с целью лечения кандидоза было проведено несколько испытаний новых еще исследуемых антифунгальных препаратов. Один из этих новых противогрибковых агентов была PLD-118, синтетическая производная естественно встречающейся бета-аминокислоты циспентацин (cispentacin), которая блокирует изолейцил-tРНК синтетазу.  Использование PLD-118 при экспериментальной модели диссеминированного кандидоза было эффективным.

 Анидулафунгин является новым эхинокандином, частью нового семейства антимикотиков, действующих через ингибицию синтеза глюкана в стенке гриба. Недавно законченное открытое клиническое испытание оценило эффективность анидулафунгина для лечения кандидемии и кандидоза. Результаты лечения 120 пациентов показали, что анидулафунгин хорошо переносился и был эффективен у 70-93% участников исследования, и является многообещающим препаратом выбора для лечения больных с кандидемией.

Азолы третьего поколения

В дополнение к эхинокандинам азолы  третьего поколения, такие как вориконазол, позаконазоал и равуконазол были исследованы на тестах чувствительности in vitro. Pfaller и соавторы изучили 3932 штамма грибов Candida  на чувствительность к вориконазолу, флуконазолу и позаконазолу. Эти исследователи сделали заключение, что позаконазол и вориконазол активны in vitro против клинических штаммов различных видов грибов Candida, включая albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, и C. krusei.

Предупреждение развития инвазивного кандидоза

До 50% внутрибольничных кандидозных инфекций случаются у больных в отделениях интенсивной терапии, особенно у хирургических больных. Два недавних исследования показали пользу от применения флуконазола для профилактики при использовании очень четких критериев отбора или в группе хирургических больных высокого риска. Пациенты группы самого высокого риска это те, кому проводили пересадки печени или поджелудочной железы и те, кто имеет постоянную или рефрактерную желудочно-кишечную утечку. Специфические тесты, которые могли бы помочь определить группу наибольшего риска, и которые можно было бы использовать как основание для назначения антифунгальной терапии с целью профилактики микозов, в настоящее время пока недоступны.

Другой подход в лечении инвазивных микозов состоял в том, чтобы использовать эмпирическую противогрибковую терапию у больных в группах высокого риска. Thomas Walsh представил данные от большой многонациональной группы исследователей, которые оценили эффективность каспофунгина по сравнению с липосомальным амфотерицином B у лихорадящих больных с нейтропенией. Это рандомизированное двойное слепое мультицентровое клиническое исследование включило 1123 пациентов, что является самым большим трайлом подобного типа.

Были отобраны 1111 пациентов, которые соответствовали всем критериям исследования. Первым пунктом этого испытания процента эффективности лечения у постоянно лихорадящих пациентов с нейтропенией. Успешный результат определяли как выживание по крайней мере в течение 7 дней после начала терапии, эффект от лечения инвазивных микозов, отсутствие каких-либо свидетельств внезапного обострения грибковых инфекций на 7-й день лечения, никакого преждевременного прекращения терапия из-за недостатка эффективности или токсичности исследуемого препарата и прекращение  лихорадки в период нейтропении. В целом, исследователи установили, что оба препарата имели схожую эффективность, но каспофунгин намного лучше переносился и показал лучшую выживаемость по сравнению с липосомальным амфотерицином В.

Заключение

Представляется, что мы находимся у начала новой эры в клинической микологии, когда мы сможем фактически влиять на заболеваемость и смертность от инвазивного кандидоза. Этот оптимизм - следствие создания более новых диагностических методов и появления новых более эффективных антимикотиков. Эра простого описания эпидемиологии тяжелых грибковых инфекций осталась в прошлом.