Что нового в микологии?

По материалам 43-й межнаучной конференции по антимикробным агентам и химиотерапии (14-17 сентября 2003 года, г. Чикаго).

Хосе А. Васкес

Многие годы микология по сравнению с другими медицинскими специальностями оставалась, можно сказать, в доисторических временах. Однако течение последних 5 лет, инфекции, обусловленные грибами Candida, Aspergillus и Fusarium, стали выходить на передний план как очень частые и значимые причины заболеваемости и смертности у иммунокопрометированных пациентов. Межнаучная конференция по антимикробным агентам и химиотерапии (ICAAC) 2003 года предоставила многочисленные превосходные примеры прогресса, который был достигнут в медицинской микологии относительно последних изменений в развитии эпидемиологии микозов, совершенствования диагностики и создании новых и более мощных антифунгальных препаратов.

Конечно, нынешняя конференция делала основной акцент на новых и исследуемых антимикотиках, предназначенных для лечения инвазивных микозов. Эти противогрибковые агенты в настоящее время активно изучаются и находятся на различных стадиях клинических испытаний. Новые антимикотики включают недавно разрешенный к применению триазол вориконазол (Vfend; Pfizer Inc) и несколько ранее одобренный новый препарат группы эхинокандинов - каспофунгин (Cancidas; Merck and Co.). Кроме того, было довольно много сообщений, характеризующих ряд новых антимикотиков, которые все еще находятся на 2 и 3 стадиях исследований, например препараты из группы триазолов: позаконазол (Noxafil; Schering-Plough) и равуконазол (Bristol-Myers Squibb), а также два новых эхинокандина: микафунгин (Fujisawa Healthcare, Inc) и анидулафунгин (Vicuron Pharmaceuticals Inc).

Были проведены многочисленные презентации, демонстрирующие клиническую эффективность и полноценность вориконазола в лечении инвазивных плесневых инфекций, которые нередко являются резистентными к обычной противогрибковой терапии. Например, H.T. Schlamm и Supparatpinyo описали клиническую эффективность вориконазола у ВИЧ-инфицированных больных с инвазивной инфекцией, обусловленной грибом Penicillium marneffei. Это открытое исследование из Таиланда показало, что вориконазол является эффективным, хорошо переносимым и удобным препаратом для лечения системных инфекций, вызванных P. marneffei. В другом очень значимом (хотя и небольшом) клиническом испытании исследователи из Франции оценивали клиническую эффективность вориконазола у пациентов, страдающих от аспергиллезного остеомиелита. В ретроспективном обзоре эффективность вориконазола была оценена у 19 больных с аспергиллезным поражением костей. По полученным данным авторы сделали заключение, что вориконазол, показав эффективность в 52% случаев, может быть препаратом выбора для лечения больных с аспергиллезным поражением костей.

Хотя каспофунгин был одобрен еще в 2001 г., были представлены данные нескольких новых клинических испытаний, оценивавщих его эффективность. Kartsonis и соавторы оценили эффективность применения каспофунгина как «препарата спасения» для лечения инвазивного кандидоза и кандидоза слизистых оболочек у больных, у которых ранее проводимая обычная противогрибковая терапия или не дала результата или плохо переносилась. Несмотря на то, что у этих больных ранее проводившееся лечение было неэффективным, исследователи показали положительный ответ на лечении больше чем у 85% (18 из 21) больных с оральным или эзофагальным кандидозом и такой же процент эффективности лечения у 13 из 15 больных с резистентным инвазивным кандидозом.

Другим важным терапевтическим подходом в лечении инвазивных микозов является использование эмпирической антифунгальной терапии у больных в группах высокого риска. Томас Уолш представил данные, полученные большой многонациональной группой исследователей, которые оценили использование каспофунгина по сравнению с липосомальным амфотерицином B у лихорадящих больных с нейтропенией. Было проведено рандомизированое двойное слепое мультицентровое клиническое исследование – самый крупный трайл такого типа из выполненных до настоящего времени, который включал всего 1123 рандомизированных пациента, 1111 из которых были оценены и соответствовали всем критериям исследования. Первым пунктом в этом испытании было определение процента от постоянно лихорадящих нейтропенических пациентов, у которых получен успешный результат. Успешный результат определяли как выживание по крайней мере в течение 7 дней после начала терапии, успешный результат лечения инвазивных микозов, отсутствие каких-либо свидетельств внезапного обострения грибковых инфекций на 7-й день лечения, никакого преждевременного прекращения терапия из-за недостатка эффективности или токсичности исследуемого препарата и прекращение лихорадки в период нейтропении. В целом, исследователи установили, что оба препарата имели схожую эффективность, но каспофунгин намного лучше переносился и показал лучшую выживаемость по сравнению с липосомальным амфотерицином В.

В ряде сообщений была оценена эффективность новейшего антифунгального триазола - позаконазола. По сути позаконазол был предназначен для лечения самых различных грибковых инфекций, включая зигомикоз, хромобластомикоз, мицетомы и рефрактерные инфекции ЦНС, обусловленные криптококками и мицелиальными грибами. Хотя все эти исследования были небольшие и открытые, они показали, что позаконазол был эффективен при всех перечисленных микозах. В необыкновенно важном и захватывающем клиническом трайле позаконазол использовали как препарат для лечения больных зигомикозом. Были зарегистрированы двадцать четыре пациента из тех, кто были толерантны или имели непереносимость обычных антифунгальных препаратов. Даже в этой трудной для лечения группе больных со стандартной смертностью большей, чем 75%, эффективность лечения позаконазолом в дозе 400 мг дважды в день составила 70%. Кроме того, препарат хорошо переносился и вызывал только незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Используя захватывающие результаты этого небольшого исследования, можно предположить, что фактически мы нашли противогрибковый препарат, который может быть полезен для лечения такой трудной для терапии грибковой инфекции как зигомикоз.

Исследование "Криптостоп" оценило эффект прекращения противогрибковой терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получают активную антиретровирусную терапию. Восемьдесят два пациента, у которых антифунгальная терапия была прекращена, наблюдались в течение длительного периода времени (больше 2 лет). Исследователи обнаружили, что у больных, с восстановленными иммунологическими показателями рецидив криптококковой инфекции развивается очень редко. Авторы сделали заключение, что противогрибковая терапия может быть благополучно прекращена у ВИЧ-инфицированных больных с числом клеток CD4 + >150 /мм³, HIV RNA<1.7 log₁₀ и на проводимой активной антиретровирусной терапии в течение больше чем 18 месяцев.

В схожем исследовании Голдмана и соавторов из клинической группы по исследованию СПИДа (ACTG), было оценено прекращение противогрибковой терапии у пациентов с распространенным гистоплазмозом после иммунологического ответа на антиретровирусную терапию. Хотя исследование было небольшим (32 пациента), пациенты наблюдались в течение более чем 2 лет. В течение этого времени не выявлено никаких рецидивов гистоплазмоза среди больных, у которых сохранялись хорошие иммунологические показатели.

Другим ключевым докладом, доложенным на конференции, было сообщение р недавно проведенном испытании нового метода диагностики инвазивных грибковых инфекций. Ostrosky-Zeichner и соавт. сообщили о мультицентровом исследовании, оценившем значимость теста Glucatell (определение (1-3)–бета-D-глюкана) в диагностике инвазивных грибковых инфекций у человека. В проспективном исследовании была проведена оценка этого теста у 170 здоровых людей контрольной группы и у 163 пациентов с доказанными или вероятными инвазивными микозами. Установлено, что указанный тест способен обеспечить высокую специфичность и такую же высокую прогностическую ценность. Этот тест может быть очень полезным диагностическим дополнением к используемому культуральному методу с целью более ранней диагностики инвазивных микозов.

В заключение хотелось бы сказать, что в настоящее время мы входим в эпоху, когда, используя новые диагностическе методы и более эффективные противогрибковые препараты, можем реально влиять на заболеваемость и смертность, связанную с инвазивными микозами. Предшествующая эпоха клинической микологии, занимавшаяся преимущественно описанием эпидемиологии грибковых инфекций, находится уже в прошлом. Имеется довольно много новых многообещающих открытий, которые позволяют предполагать, что в мире микологии и дальше будут происходить значимые прогрессивные изменения.