НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина СПбМАПО, Санкт-Петербург.

В практике гастроэнтеролога проблема трудного диагноза остается актуальной. Иногда необычное клиническое течение заболевания может быть обусловлено микотическим поражением органов пищеварения. Как правило, микозы органов пищеварения представлены кандидозом слизистых оболочек, принципы диагностики и лечения которого хорошо известны гастроэнтерологам. Однако в современных условиях нельзя исключить появление случаев так называемых «редких» микозов пищеварительного тракта, обусловленных возбудителями эндемичных или относительно необычных оппортунистических микромицетов. Первые из перечисленных могут послужить причиной редких поражений в связи с расширением туризма и миграции населения. Вторые могут обусловить развитие микотических поражений у пациентов с серьезными иммунодефицитными состояниями, возникающими, например, в результате ВИЧ-инфекции, тяжелого течения сахарного диабета, последствий применения лекарственных средств с иммуносупрессивными свойствами.

В данной работе авторы делают попытку представить современные данные о диагностике и лечении редких микотических поражений органов пищеварения. Редкие микозы пищеварительной системы можно разделить на три группы:

1. Эндемичные (или первичные, особо контагиозные) микозы: бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз.

2. Оппортунистические (условно-патогенные) микозы: аспергиллез, зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, споротрихоз.

3. Псевдомикозы: актиномикоз.

К эндемичным относят микозы, присущие строго определенным географическим зонам. Это преимущественно тропические и субтропические регионы, где не бывает суровой зимы, а споры микроскопических грибов, в основном находящиеся в почве, имеют специфический цикл развития. Учитывая массовую заболеваемость в этих зонах проживания, эти микозы можно назвать особо опасными, хотя они и не всегда вызывают летальный исход. Еще одна опасная сторона этих возбудителей – потенциальная возможность использования их в качестве бактериологического оружия.

Типичный пример эндемичного микоза – бластомикоз (синонимы: чикагская болезнь, болезнь Джилькрайста, североамериканский бластомикоз). Заболевание вызывается диморфными грибами Blastomyces dermatitidis, эндемично для юго-востока и центральной части юга США, территорий, расположенных вдоль рек Миссисипи и Огайо, спорадически для Туниса. Считается, что такая эндемичность связана с высокой производственной и туристической активностью вблизи русла реки и мест с влажной почвой, содержащей органические остатки и гниющую древесину. Заболевание не передается от человека к человеку. Споры микромицетов попадают в организм человека ингаляционным путем и вызывают заболевание, напоминающее бактериальную пневмонию. Возможно гематогенное распространение микотического процесса, и при диссеминации наиболее часто поражаются кожа, опорно-двигательный аппарат и урогенитальный тракт. Желудочно-кишечный тракт поражается значительно реже.

Диагностика бластомикоза основана на микроскопии и посеве патологического материала, гистологическом исследовании биоптатов, а так же определении антител к Blastomyces dermatitidis в сыворотке крови методом иммунодиффузии. Возбудителю свойственен диморфизм. Так, в культурах эти микромицеты могут присутствовать как в мицелиальной, так и в дрожжевой форме. При 24°С вырастают серовато-белые, рыхлые, бархатисто-пушистые колонии, мицелий септированый, конидифоры короткие, конидии округлые, 3 – 5 мкм в диаметре. В срезах тканей он определяется в виде дрожжевых клеток с двухконтурной оболочкой, размерами 8-22 мкм, хорошо выявляется при проведении ШИК-реакции. Лечение бластомикоза основано на применении амфотерицина В в дозе 0,7-1,0 мг/кг/день (общая курсовая доза до 2 г). После клинической стабилизации терапия может быть заменена на итраконазол (200-400 мг в сутки) в течение как минимум 6 месяцев. Флуконазол и кетоконазол в дозе 400-800 мг в день могут быть альтернативой итраконазолу.

Другой пример эндемичного микоза – гистоплазмоз (синонимы: болезнь Дарлинга, ретикулоэндотелиальный цитомикоз, болезнь долины реки Огайо). Гистоплазмоз вызывается диморфными грибами Hystoplasma capsulatum var. capsulatum и встречается в регионах с теплым и тропическим климатом. Эндемические районы для классического гистоплазмоза - это вся восточная половина США, Латинская Америка, встречаются больные и в Азии (Малайзия, Таиланд, Индонезия, Индия Сингапур, Вьетнам). В Европе описаны единичные случаи гистоплазмоза, причем все - «завозные». Однако в США этому заболеванию придают большое значение, так как примерно 40 миллионов американцев инфицированы возбудителем гистоплазмоза, а предполагаемое количество острых случаев данного микоза в США оценивается в 200 000 ежегодно. Кожные тесты с антигеном гриба Hystoplasma capsulatum положительны в эндемических областях США у более, чем 80% местных жителей в возрасте старше 16 лет. Большинство случаев инфекции протекает бессимптомно или очень легко, и потому диагноз часто вообще не устанавливают. H. capsulatum var. duboisii встречается чаще в тропической Африке (Нигерия, Заир, Уганда, Сенегал) и поэтому его иногда называют «африканский гистоплазмоз». Типичные природные очаги обитания этих микромицетов - курятники, места с пометом летучих мышей. Острые случаи гистоплазмоза протекают с легочными поражениями. Хронические случаи могут сопровождаться диссеминацией и образованием специфических хронических язвенных поражений слизистой оболочки полости рта и глотки. Гастроинтестинальный гистоплазмоз может развиваться в любом отделе пищеварительного тракта от пищевода до толстой кишки. Поражения желудка клинически и эндоскопически напоминают карциному, в то время как поражения толстой кишки могут выглядеть как аденокарцинома или неспецифический язвенный колит. Макроскопически чаще наблюдают единичные поражения слизистой оболочки в виде очагов уплотнения, нередко с кровотечением или перфорацией, менее часто - с обструкцией. Поражение печени встречается при диссеминированном гистоплазмозе, а в хронических случаях может быть единственным проявлением заболевания.

Диагностика гистоплазмоза так же основана на микроскопии, посеве и гистологическом исследовании биопсионного материала из очагов поражения, а так же определении антител к Histoplasma capsulatum методом иммунодиффузии или фиксации комплемента [2,3,5]. Возбудитель в срезах ткани обнаруживают в виде округлых клеток от 1 до 5 мкм, гриб окрашивается при проведении ШИК-реакции, но лучше всего при серебрении по Гомори-Грокотту. Характерным является внутриклеточное расположение возбудителя в макрофагах, гигантских клетках и клетках ретикуло-эндотелиальной системы селезенки, печени, лимфатических узлов. При 25-30°С возбудитель гистоплазмоза растет в виде серовато-белых бархатистых колоний, к старости они хлопковидные, серовато-коричневые с темной подкладкой. Мицелий септированый, ветвистый, 2-3 мкм в поперечнике. Лечение хронических форм гистоплазмоза проводят амфотерицином В, в относительно легких случаях эффективен флуконазол или итраконазол 400 мг в сутки.

Кокцидиоидомикоз так же относят к эндемичным микозам (синонимы – долинная лихорадка, ревматизм пустынь, калифорнийская болезнь). Заболевание вызывается диморфными грибами Coccidioides immitis, эндемично для западного полушария. Эндемические районы встречаются в Центральной и Южной Америке, в США включают юг Аризоны, центральную Калифорнию, юг Нью-Мексико и западный Техас. Нужно напомнить, что в 1951 г проф. А.Н.Аравийский выявил случаи этого заболевания и в СССР, в Кемеровской области [1]. Для эндемических областей характерен сухой климат с жарким летом, редкими заморозками и дождями, «щелочные» виды почв. В таких условиях споры микромицетов в большом количестве поднимаются в воздух после бурь, землетрясений и земляных работ. Специфическая острая респираторная инфекция манифестирует на 7–21 день после ингалирования микромицета, быстро разрешается, но в отдельных случаях переходит в хроническую форму. Тогда наблюдают диссеминацию микотического процесса в селезенку, мозговые оболочки, опорно-двигательный аппарат, кожу и подкожную клетчатку. Поражения желудочно-кишечного тракта относительно редки, пищевые продукты в распространении кокцидиоидоза не имеют существенного значения. А.Н.Аравийский и П.Н.Кашкин приводят описание гастроинтестинальных поражений при кокцидиоидном микозе «в виде хронических колитов, катарально-язвенных процессов в различных участках пищеварительного тракта, глубоких инфильтратов брюшной полости» [1].

Диагностируют кокцидиоидоз, используя микроскопию и посев материала из очагов поражения, гистологическое исследование биопсийного материала [2,3,5]. Большое диагностическое значение имеет определение IgM к Coccidioides immitis в сыворотке крови методом латекс-агглютинации, преципитации или иммунодиффузии, а так же определение IgG к Coccidioides immitis в сыворотке крови методом фиксации комплемента или иммунодиффузии. Гриб Coccidioides immitis обладает диморфизмом, т.е. в культурах растет и в виде мицелия, и дрожжевой формы. В тканях характерно обнаружение сферул от 20 до 120 мкм в диметре, содержащих эндоспоры. При культивировании типичны два типа культур – мицелиальная (при 28°С) и дрожжеподобная (при 37°С). Мицелиальные колонии плоские, вначале бархатисто-пушистые, позже мучнистые, серовато-белого цвета, с желтовато-коричневой обратной стороной. Поверхность колонии всегда концентрически исчерчена. При микроскопии септированый ветвящийся мицелий 2-4 мкм в диаметре, многочисленные прямоугольные артроспоры 3-4 мкм в диаметре. Дрожжеподобные колонии кожистые, складчатые, воздушный мицелий отсутствует. Для лечения больных кокцидиоидозом применяют азольные антифунгальные средства - флуконазол, итраконазол и кетоконазол. Применение амфотерицина В является альтернативной терапией и используется в случаях быстрого прогрессирования заболевания. Иногда может потребоваться хирургическое удаление некротизированных участков пораженных тканей.

У лиц, проживавших на южноамериканском континенте, встречается паракокцидиоидомикоз (синоним: южно-американский бластомикоз). Этиологический агент Paracoccidioides brasiliensis – диморфный гриб – при температуре ниже 30 градусов образует мицелий, а в тканях и на средах при температуре 37°С – округлые клетки с почками. Заболевание эндемично для Латинской и Южной Америки, чаще встречается в сельской местности. Уровень инфицированности в эндемических зонах по данным кожного тестирования может достигать 60%. Заболевание обычно выявляется у лиц в возрасте от 30 до 50 лет, чаще болеют сельскохозяйственные рабочие, проживающие в эндемических областях. Паракокцидиоидоз не передается от человека к человеку, протекает как подострая или хроническая прогрессирующая инфекция с развитием множественных гранулем различной локализации. Первична легочная инфекция, которая распространяется на слизистую оболочку полости рта, придаточные пазухи, иногда в органы желудочно-кишечного тракта. При диссеминации отмечаются нодозные или язвенные поражения тонкой и толстой кишки (до 28%), специфические гранулемы в печени (до 37%), перианальные поражения.

В диагностике паракокцидиоидоза используют микроскопию и посев материала из гранулематозных поражений, определение антител к Paracoccidioides brasiliensis в сыворотке крови методом фиксации комплемента или иммуноферментным анализом [2,3,5]. Лечение заболевания основано на применении кетоконазола или итраконазола (200-400 мг в сутки в течение 12 мес.), иногда применяют амфотерицин В.

Таким образом, важнейшее значение для первых этапов диагностики эндемичных микозов является тщательный сбор анамнеза. Ясно, что пациенты, не выезжавшие в эндемические зоны, не могут заболеть эндемичными микозами. Для лиц, посетивших такие зоны, при необычной клинической симптоматике такой диагноз считается возможным, и они подлежат обследованию в специализированных микологических клиниках.

У пациентов с тяжелыми иммунодефицитными состояниями могут развиваться микотические поражения пищеварительного тракта некандидозной природы, например, аспергиллез. Наиболее часто возбудителем аспергиллеза является мицелиальный плесневой гриб Aspergillus fumigatus, распространенный повсеместно. Обычно причиной развития инвазивного аспергиллеза является абсолютная нейтропения, причем чаще всего поражаются легкие. При диссеминированном аспергиллезе возможна инвазия плесневых грибов в стенку кишечника, что приводит к кровотечению, обструкции и перфорации. Описаны псевдомембранозные аспергиллезные поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта на фоне реакции «трансплантат против хозяина» у больных с острым лейкозом и аллогенной трансплантацией костного мозга. Острая реакция «трансплантат против хозяина» обычно отмечается через 3-8 недель после пересадки костного мозга и может привести к аспергиллезу пищевода, желудка, кишечника, печени. Такие больные испытывают тошноту, рвоту, боли в животе и диарею. При осмотре слизистых оболочек отмечают выраженное воспаление, изъязвление, геморрагии. В печени выявляют прогрессирующую деструкцию желчных протоков, приводящую к желтухе с высоким уровнем сывороточного билирубина и щелочной фосфатазы. Аспергиллез желудка встречается редко. Например, описывают пациента после пересадки костного мозга с жалобами на абдоминальную боль, диарею и кашель, у которого, несмотря на интенсивную терапию антимикотиками и антибактериальными средствами, наступил летальный исход. При вскрытии обнаружен псевдомембранозный гастрит, с толщиной псевдомембран до 1,5 см, пронизанных множественными нитями аспергилл, и аспергиллез легких [12]. Патологическая картина таких случаев включает ишемический некроз и сосудистый тромбоз с изъязвлениями, множественными опухолеподобными массами (аспергиллемами). Эти массы содержат нейтрофилы и мицелий Aspergillus spp., инвазирующий мышечную пластинку желудка и кровеносные сосуды, вызывая тромбоз. Аспергиллезный перитонит может быть осложнением хронического перитонеального диализа. Фактор риска аспергиллеза печени – пересадка этого органа [6].

Диагностика аспергиллеза основана на выявлении возбудителя при гистологическом исследовании и получение его в культуре из биоптата пораженной ткани. В тканях аспергиллы обнаруживают в виде равномерно септированых гифов (нитей) толщиной 1.5 – 5 мкм, которые образуют иногда клубки мицелия, нередко рост гифов имеет радиарное направление, для них характерно остроугольное дихотомическое деление. Колонии гладкие, бархатистые или шерстисто-клочковатые, зеленые до темно-бурых. Конидиеносцы гладкие, часто зеленоватые, септированые или несептированые, большей частью 300 – 500 мкм длиной и 2-8 мкм шириной. Лечение проводят амфотерицином В, итраконазолом, вориконазолом. Для эрадикации возбудителя при аспергиллезном перитоните необходимо удаление диализного катетера, противогрибковая терапия проводится и внутрибрюшинно, и системно.

Зигомикоз (мукормикоз) вызывается мукоровыми микромицетами видов Rhizopus oryzae, R. microsporus, Cunninghamella bertholletiae, Sacsenaea vasiformis, Mucor circinelloides, Absidia corimbifera, Rhizomucor pussilus, Apophysomyces elegans, Cokeromyces recurvatus, Syncephalastrum racemosum. Эти возбудители распространены повсеместно, их часто обнаруживают в почве, на овощах и фруктах, на несвежем хлебе. Главные предрасполагающие факторы риска зигомикоза – декомпенсированный сахарный диабет, метаболический ацидоз, длительное лечение кортикостероидами, лейкопения, выраженный дефицит массы тела у детей. В результате гематогенной диссеминации чаще поражаются пазухи носа, легкие, кожа, мозг. Желудочно-кишечный тракт поражается в 17% случаев зигомикоза. Например, описаны 2 пациента с перфорацией желудка вызванной мукормикозом, развившейся в первые 2 мес. после пересадки сердца. Несмотря на антифунгальную терапию у обоих пациентов наступила смерть [7]. В другом сообщении, основанном на анализе 87 случаев зигомикоза поражение желудка составляло 57,7%, толстой кишки - 32,2%, пищевод был поражен только в 7 случаях и такое поражение всегда сочеталось с зигомикозом другой локализации [8]. При эндоскопии могут выявлять как поверхностные изменения слизистой оболочки желудка, так и некротические поражения, иногда – глубокую пенетрирующую язву. Схожие изменения наблюдают при колоноскопии у больных зигомикозом кишечника. При поражении кишечника характерны появление крови в стуле и перитонит вследствие перфорации специфического язвенного дефекта. Зигомикоз кишечника обычно приводит к смерти больных в течение 2-3 недель из-за инфаркта толстой кишки, сепсиса или геморрагического шока.

Диагностика зигомикоза базируется на микроскопии и посеве материала из очагов поражения, гистологическом исследовании биопсийных материалов [2,3,5]. В тканях обнаруживают гифы гриба неравномерной толщины от 3 до 20 мкм. Угол разветвления нитей различен, но чаще тупой. Нити мицелия несептированные, с двухконтурной оболочкой, и крупнозернистой цитоплазмой. Скопления мицелия беспорядочны, причудливой формы. Нити грибов окрашиваются гематоксилин-эозином нечетко, лучше всего они выявляются при окраске по Гомори-Грокотту. Эти микромицеты быстро растут при температуре 22С, колонии их гладкие, бархатистые, серые, спорангиеносцы прямостоящие, с 1-2 ветвями, отходящие почти под прямым углом, 180-400 мкм высотой. Споры 3-5 мкм в диаметре. Лечение зигомикоза предусматривает коррекцию первичных заболеваний, назначают амфотерицин В. Прогноз заболевания очень тяжелый, большинство больных зигомикозом при поражении пищеварительного тракта умирает.

В связи с продолжающейся пандемией СПИДа очень актуальной является проблема диагностики и лечения криптококкоза (синонимы: толуроз, европейский бластомикоз). Возбудитель криптококкоза – дрожжеподобный гриб Cryptococcus neoformans, его часто выделяют из почвы и экскрементов птиц. Интересно, что в группе ВИЧ-не-инфицированных лиц антитела к криптококку чаще обнаруживают у тех, кто разводит голубей, но это не значит, что они чаще болеют. Основные факторы риска криптококкоза – СПИД, терапия глюкокортикостероидами, саркоидоз, лимфома [4]. Наиболее часто при криптококкозе поражается головной мозг и легкие, реже - кожа, глаза, опорно-двигательный аппарат. Поражения органов пищеварения встречаются редко. Например, на основании аутопсии печени у 227 ВИЧ-инфицированных лишь у 1-го пациента выявлена инфекция, вызванная Cryptococcus neoformans [11]. Также описывают специфические поражения пищевода, желудка, кишечника.

Диагностику криптококкоза проводят с помощью микроскопии и посева биопсийных материалов, также очень важным является определение антигена Cryptococcus neoformans в крови тестом латекс-агглютинации. Возбудитель криптококкоза - монофазный гриб, который имеет одинаковый вид, как в культуре, так и в срезах тканей. Характерна круглая форма гриба, отчетливая оболочка, одиночное почкование и наличие желатиновой капсулы. Криптококки хорошо окрашиваются при проведении ШИК-реакции, размеры их от 5 до 20 мкм. Колонии при 37°С кремовые, желтоватые, при старении – темно-коричневые. Преобладают округлые дрожжеподобные клетки от 6 до 20 мм с одной, как правило, почкой. Псевдомицелий обычно не образуется. Терапия криптококкоза включает назначение флуконазола или комбинации амфотерицина В с флуцитозином.

Споротрихоз – повсеместно распространенный микоз, вызываемый грибом Sporotrix schenckii, хотя случаи этого заболевания описаны в основном в США. При споротрихозе поражается главным образом кожа. Поражения пищеварительного тракта редки, хотя в диссеминированные процессы может вовлекаться печень, селезенка, толстая кишка. Описан случай споротрихоза, когда у больного развился специфический перитонит из-за перфорации сигмовидной кишки [8]. Диагностика споротрихоза основана на микроскопии, посеве и гистологическом исследовании биопсийного материала [2,3,5]. Sporotrix schenckii - диморфный гиб, поверхность колонии при 18-20° С бархатисто-ворсистая или мучнистая. По цвету культуры белые, серовато-желтые коричневые. Мицелий септированый, ветвистый, диаметр от 1-2 до 6-8 мкм. Конидии мелкие, овальные, располагаются группами по бокам мицелия. Тканевые формы в виде веретенообразных или булавовидных образований и астероидных телец. Тканевые формы окружены распадающимися нейтрофильными лейкоцитами. Препаратами выбора при лечении споротрихоза являются амфотерицин-В и итраконазол.

Актиномикоз - бактериальное подострое или хроническое гранулематозное нагноительное заболевание, которое медленно прогрессирует с образованием множественных абсцессов и свищевых ходов. Заболевание может быть вызвано различными видами актиномицетов – грам-положительных бактерий рода Actinomyces, которые могут ветвиться (образовывать мицелий). Последнее объясняет их сходство с грибами и служит поводом не только для оговорок в области терминологии, но и в ряде случаев для врачебных ошибок. Известно, что основной возбудитель актиномикоза A. israelii входит в состав нормальной микробиоты полости рта и не встречается в окружающей среде. Таким образом, источник актиномикоза у человека всегда эндогенный.

Еще одна проблема, ассоциированная с современным течением актиномикоза – высокая частота микст-инфекций в очаге поражения. Состав сопутствующей микробиоты непостоянен – она может состоять из аэробных и анаэробных штаммов.

Клиническая картина абдоминального актиномикоза не имеет патогномоничных признаков и чаще всего напоминает опухоль. Среди объективных и лабораторных признаков гастроэнтерологу чаще всего приходится отмечать у больного жалобы на умеренный нарастающий абдоминальный болевой синдром, слабость, повышение температуры, пальпируемый инфильтрат в брюшной полости, определяют воспалительные сдвиги в клиническом анализе крови. Часто первым характерным признаком заболевания является образование больших плотных подкожных абсцессов с формированием свищевых ходов и выделением густого гноя, в котором можно обнаружить друзы (зерна) актиномицетов. Описывают случае актиномикоза печени, протекающие с подъемом температуры и анорексией. Абсцесс печени при этом напоминает опухолевое поражение. При дренировании абсцесса и посеве отделяемого получают рост возбудителя. У большинства больных предрасполагающие факторы обнаружить не удается. [10]. Компьютерная томография при актиномикозе неспецифична, однако актиномикоз можно предполагать при наличии негомогенных инфильтратов. При УЗИ печени, например, выявляют единичные или множественные образования овальной формы неоднородной структуры за счет участков пониженной и повышенной плотности.

Стандарт диагностики актиномикоза – обнаружение при гистологическом исследовании материалов из очага воспаления так называемой «друзы» - тканевой формы актиномицетов, окруженных воспалительным валом из клеток фагоцитарного ряда. Тем не менее желательно добиваться идентификации возбудителя при культуральном исследовании отделяемого свищей и интраоперационного материала. Необходимо подчеркнуть важность определения всего спектра возбудителей, участвующих в инфекционном процессе.

Современной основой лечения актиномикоза являются аминопенициллины. Амоксициллин более активен против патогенных актиномицетов, чем бензилпенициллин, и к тому же способен ингибировать часто сопутствующие бактерии Actinobacillus actinomycetemcomitans, обычно резистентные к бензилпенициллину. Тем не менее, аминопенициллины не устойчивы к β-лактамазам и наличие продуцентов этих ферментов может существенно снижать их терапевтический эффект. Во всех случаях абдоминального актиномикоза необходимо предполагать наличие Enterobacteriacae и β-лактамазапродуцирующих Bacteroides spp. Следует помнить, что Enterobacter spp. продуцируют β-лактамазы 1-го типа, не чувствительные ко всем известным ингибиторам β-лактамаз, поэтому присутствие этих бактерий в очагах поражений является основанием для проведения комбинированной терапии. Подходящие антимикробные комбинации для таких случаев: 1). амоксициллин с клавулановой кислотой + метронидазол + гентамицин или 2). амоксициллин + клиндамицин + аминогликозид [9].

Итак, в случаях необычного течения заболевания органов пищеварения гастроэнтеролог должен допускать вероятность микотического поражения. В связи с этим необходимо подчеркнуть важность тщательного сбора анамнеза на предмет пребывания пациента в эндемических областях и адекватная оценка иммунного статуса больного. Диагноз редкого микотического поражения может быть установлен только после проведения описанных выше культуральных, морфологических и серологических тестов, демонстрирующих присутствие специфического возбудителя. Принимая во внимание возникающие при этом трудности, диагностику и лечение редких микотических поражений целесообразно проводить в специализированных микологических центрах.

ЛИТЕРАТУРА.