ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫЕ ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ.

Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis, and treatment

Joshua Perlroth* Bryan Choif & Brad Spellberg*,

* Division of Infectious Diseases &, ^Department of Medicine, Harbor-University of California Los Angeles (UCLA) Medical Center and David Geffen School of Medicine at UCLA, California, USA

Medical Mycology June 2007, 45, 321-346

Инвазивные грибковые инфекции довольно часто встречаются во внутрибольничных условиях. Более того, очень вероятно, что внутрибольничные грибковые инфекции будут продолжать увеличиваться в частоте в будущие десятилетия, потому что частота факторов риска этих инфекций продолжает расти. Преобладающие внутрибольничные грибковые патогены включают Candida spp., Aspergillus spp., Mucorales, Fusarium spp. и другие плесневые грибы, включая Scedosporium spp. Эти инфекции трудны в диагностике и являются причиной высокой заболеваемости и смертности, несмотря на антифунгальную терапию. Раннее начало эффективной антифунгальной терапии и обратимость предлежащих нарушений иммунитета остаётся краеугольным камнем терапии внутрибольничных грибковых инфекций. В последние года, становятся доступными новые антифунгальные препараты, в результате чего изменяется стандарт лечения многих этих инфекций. Однако смертность от внутрибольничных грибковых инфекций остаётся высокой, поэтому существует необходимость в новых терапевтических и превентивных стратегиях.

В течение нескольких последних десятилетий частота случаев внутрибольничных грибковых инфекций (т.е. инвазивных грибковых инфекций в условиях интенсивной терапии) драматически возрастает. Факторы, предрасполагающие к росту числа этих инфекций, включают старение населения в странах с передовыми медицинскими технологиями, в результате чего отмечено увеличение частоты случаев рака, в большей мере интенсивная терапия рака и увеличение частоты трансплантации органов и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Эти демографические направления, как предполагают, будут сохраняться в последующие десятилетия, предвещая продолжение увеличение случаев инвазивных грибковых инфекций во внутрибольничных условиях.

Относительная частота, с которой грибы являются причиной внутрибольничной инфекцией, обратно пропорционально связана с интенсивностью иммуносупрессии, необходимой для склонности к ним. Например, сравнительно минимальная иммуносупрессия необходима для склонности к инвазивному кандидозу, и грибы Candida явно наиболее частая причина внутрибольничных грибковых инфекций. Грибы рода Aspergillus - вторая по частоте причина внутрибольничных микозов, и аспергиллёз имеет тенденцию развиваться у пациентов со средним уровнем иммуносупрессии. И наконец, микроорганизмы, такие как Mucorales, Fusarium и другие плесневые грибы (Scedosporium) сравнительно менее часты и встречаются исключительно у более тяжело иммуноскомпрометированых лиц и у пациентов, которые скомпрометированы длительный период времени.

Общая часть всех внутрибольничных грибковых инфекций это трудность установлении диагноза. Несмотря на многие года интенсивного изучения, немногие диагностические изучения доступны и испытаны для этих инфекций. Поэтому акцент должен быть помещён на раннюю эмпирическую терапию у пациентов, у которых клинически можно предположить грибковую инфекцию или на профилактику у пациентов с высоким риском.

В противоположность недостатку прогресса в диагностике, большое продвижение медикаментозной терапии внутрибольничных грибковых инфекций было сделано в последние года с введением и широким распространением липид-ассоциированного амфотерицина В, новейших триазольных агентов и новейшего класса антифунгальных препаратов эхинокандинов. По иронии наличие обширного арменала противогрибковых средств создало новые клинические проблемы, например, какому противогрибковому препарату отдать предпочтение при каждом конкретном типе инфекции, и, самое спорное, это роль комбинированной противогрибковой терапии в лечении этих инфекций.

На основании вышеупомянутых размышлений, целью этого обзора является суммирование новых знаний об эпидемиологии, диагностических тестах и лечении внутрибольничных грибковых инфекций. Хотя эндемические микозы, такие как кокцидиоидоз, гистоплазмоз и бластомикоз, тоже могут возникать у иммунокомпрометированных пациентов в стационарах и реально случаются в реанимационных отделениях, в таком ракурсе они изучены не были.

Грибы рода Candida.

Частота.

Общепризнано, что грибы рода Candida наиболее часто вызывают инвазивные заболевания у людей. Данные от Национальной службы внутрибольничных инфекций показывают, что Candida spp. являются четвёртой по частоте причиной внутрибольничного сепсиса. Однако более недавние исследования обнаружили, что Candida spp. сейчас третий по частоте возбудитель, выделенный из кровотока, статистически связана с Entericoccus, и только Staphylococcus epidermalis и Staphylococcus aureus превосходят эти грибы по частоте.

Факторы риска.

Многочисленные исследования определяли факторы риска предрасположения пациентов к развитию инвазивной Candida-инфекции. Воздействие этих факторов риска весьма значительно: так в группах высокого риска стационарные больные имеют в пятьдесят раз чаще диссеминированный кандидоз по сравнению с пациентами с незначительными факторами риска. Хотя грибы Candida являются оппортунистическим патогеном, большинство пациентов (~80%), у которых развился диссеминированный кандидоз, не являлись иммуносупрессироваными в классическом восприятии (например, не имели нейтропении, не получали лечения кортикостероидами, не были заражены ВИЧ и т.д.) Доминирующими факторами риска развития диссеминированного кандидоза обычно являлись ятрогенные и/или внутрибольничные состояния. В частности, недавние серии исследований показали, что 65-90% из пациентов с диссеминированным кандидозом имели центральный венозный катетер. Также, в обсервационном исследовании ~2,500 случаев кандидемии средним временем начала диссеминированного кандидоза был 22-й день госпитализации. Эти данные подчеркивают, что диссеминированный кандидоз обычно поражает пациентов с тяжелыми заболеваниями, которые имели длительную госпитализацию.

Колонизация грибами Candida является первым шагом в патогенезе гематогенного диссеминированного кандидоза. Это заключение выведено из следующих данных: (1) колонизация Candida является независимым фактором риска развития диссеминированного кандидоза; (2) пациенты с более высоким уровнем колонизации (т.е., имеющие больше колонизированных мест) имеют пропорционально более высокий риск развития гематогенного диссеминированного заболевания; (3) колонизация предшествует диссеминированному кандидозу; и (4) лечение более низкого уровня колонизации одновременно уменьшает и риск развития фунгемии. Ключ к колонизации это адгезия организма к поверхности, важность которой доказана исследованиями, демонстрирующими корреляцию между адгезивностью различных видов Candida с их относительной частотой развития инвазивной инфекции. Кроме того, блокада адгезии уменьшает риск последующей инфекции.

Применение антибиотиков широкого спектра действия, которые подавляют рост нормальной бактериальной флоры, увеличивает уровень колонизации Candida и риск диссеминированного кандидоза. В одном исследовании самым сильным фактором риска для развития внутрибольничной кандидемии явилось число используемых антибиотиков, особенно когда сравнили пациентов, которые получали от 3 до 5 антибиотиков с теми, которые получал 2 или менее.

Кроме того, нарушение нормальных барьеров кожи, например наличие ожога или перкутанное расположение катетера, нарушение слизистой оболочки кишечника в ходе абдоминальной операции, использование инструментов, вызывающих воспаление слизистой оболочки или атрофия слизистой от радиационного воздействия или парентрального питания являются главными факторами риска развития инвазивного кандидоза. Прямая транслокация Candida через желудочно-кишечный тракт животных и людей была изучена лучше всего, и гастроинтестинальная хирургия наилучшим образом описана как клинический фактор риска развития диссеминированного кандидоза. Не так давно кардиохирургия также была представлена как один из основных рисков развития диссеминированного кандидоза.

Главной формой иммунносупрессии, которая предрасполагает к развитию диссеминированного кандидоза, является дефект врождённой фагоцитарной активности. Нейтропения драматически увеличивает риск и смертность от диссеминированного кандидоза. Глюкокортикоиды, обладающие супрессивным действием на фагоцитарную функцию, также увеличивают риск развития диссеминированного кандидоза. Подобным же образом и сахарный диабет явно способствует росту числа случаев кандидоза кожи и слизистых оболочек, а также и диссеминированного кандидоза.

Пациенты с последней стадией СПИДа имеют весьма высокий риск развития кандидоза кожи и слизистых. Однако ВИЧ-инфекция не является независимым фактором риска диссеминированного кандидоза. Рост числа случаев диссеминированного кандидоза у пациентов, зараженных ВИЧ, приписывают к увеличению обычных факторов риска кандидемии, включая центральные катетеры, применение антибиотиков широкого спектра действия, госпитализация в отделения интенсивной терапии, парентральное питание и нейтропению. У ВИЧ-инфицированных без традиционных факторов риска диссеминированного кандидоза риск развития диссеминированного кандидоза не возрастает.

Распределение видов грибов.

До 1980х, основным видом вызывающим инвазивные кандидозы являлась Candida albicans. Действительно, Candida albicans более тропен к человеческой ткани in vitro и на животных моделях, Candida albicans очевидно более вирулентный вид Candida. Однако с 1990х имеет место устойчивое увеличение относительной частоты не-albicans видов Candida, вызывающих диссеминированный кандидоз. Эта эпидемиологическая тенденция имеет значимые последствия при выборе эмпирической противогрибковой терапии (см. ниже).

В недавней серии наблюдений Candida albicans была ответственна за приблизительно 50% инвазивных кандидозов, а Candida glabrata второй по частоте причиной инфекции в США и многих стран Европы, вызывая 15-25% случаев (таблицы 2). Напротив, в Латинской Америке и Испании, вторая по частоте причина инвазивного кандидоза Candida parapsilosis, а Candida glabrata находится на третьем месте. Candida tropicalis вызывает 10-20% случаев кандидоза. Частота других видов остаётся низкой за исключением центров по лечению рака, где широко применяется профилактика азолами. В таких центрах Candida krusei может вызывать > 10% случаев инвазивного кандидоза.

Много исследований посвящено факторам риска для развития инфекции с не-albicans видами Candida. Установлено, что в отличие от Cabdida albicans применение азолов является фактором риска для последующего развития инвазивного кандидоза, вызванного Candida glabrata или Candida krusei. Однако не все исследования единогласны. Одно недавнее ретроспективное исследование обнаружило отсутствие соотношения между применением флуконазола и инфекций Cabdida glabrata или Candida krusei по сравнению с Candida albicans, и второе исследование обнаружило, что только четверть пациентов, инфицированных Candida glabrata, предварительно применяли вориконазол. Также было установлено, что пациенты, инфицированные Candida glabrata, были старше и слабее, чем зараженные Candida albicans. Следовательно, причина снижения доли Candida albicans вероятно мультифакториальна.

Одной из причин для подозрения, что широкое применение флуконазола сыграло роль в переходе к инфекции, вызванной Candida glabrata, это то, что Candida glabrata нередко резистентна к флуконазолу. В целом частота флуконазол-резистентности (MIC > 16 мг/мл) среди видов Candida glabrata широко варьируется и составляет приблизительно 20-75%. Однако большинство этих видов демонстрируют дозозависимую чувствительность: резистентность при MIC 16-32 мг/мл выше, чем при MIC > 64, и эти штаммы могут отвечать in vivo на высокие дозы флуконазола. Действительно, недавнее исследование обнаружило, что пациенты с кандидемией при высокой дозе флуконазола (уровень MIC или AUC/MIC) имели значительно лучший исход, чем пациенты на низкой дозе (MIC или AUC/MIC), что соответствует принципиальной схеме дозозависимой резистентности. В противоположность этому фактически все штаммы Candida krusei полностью резистентны к флуконазолу, и не удивительно, что профилактическое использование флуконазола привело к росту инфекций, обусловленных Candida krusei.

Хотя желудочно-кишечный тракт большинства людей колонизирован грибами Candida, пока не ясно, какой конкретный штамм, который колонизирует здорового человека, ответственен за последующее развитие инвазивного процесса в случаях, когда этот человек приобретает соответствующие факторы риска, или же это инфекция вызывается приобретением более вирулентных штаммов из окружающей среды внутри стационаров.

Для того чтобы исследовать этот вопрос, были проведены многочисленные исследования, однако результаты получились запутанными. Некоторые исследователи обнаруживали доказательства распространения одиночных штаммов Candida от пациента к пациенту, и одно исследование успешно проследило штамм Candida, вызвавший инфекцию из раны на грудине, который занесла операционная медицинская сестра. В противоположность этому, другие исследования выявили, что индивидуальные колонии или инфекционный штамм Candida специфичны для каждого пациента, предполагая, что источником инфекционного штамма на самом деле была эндогенная биота, которая стала патогенной у иммуноскомпрометированного человека. Подобно этому, в другом исследовании из крови были выделены штаммы Candida очень похожие или идентичные штаммам, колонизирующим пациентов в 90% случаев диссеминированного кандидоза. В общем, эти данные предполагают, что в большинстве случаев источником инфекционных штаммов Candida albicans является эндогенная биота, но в определённой обстановке передача более вирулентных штаммов может происходить и во внутрибольничных условиях.

Лечебная стратегия.

Инвазивные кандидозы чрезвычайно трудны для лечения. Даже при противогрибковой терапии первой линии диссеминированный кандидоз дает смертность выше, чем 40%, и выше чем 50% у пациентов, получающих миелоаблативную химиотерапию. Смертность от тяжёлого сепсиса, вызванного грибами Candida, также выше, чем 50%, и поэтому выше, чем смертность от сепсиса, вызванного любой бактерией, включая Pseudomonas aeruginosa. Было установлено, что новейшие препараты, такие как вориконазол, липид-ассоциированный амфотерицин В и эхинокандины, к сожалению, не улучшают выживание пациентов с кандидемией по сравнению с обычным амфотерицином В.

Имеющиеся сейчас данные поддерживают интуитивное предположение, что задержка начала терапии при кандидемии связана со значительно более высокой смертностью, что делает важным раннее лечение. Несколько недавних исследований обнаружили, что смертность от кандидемии драматически увеличивается, если активная противогрибковая терапия была начата позже, чем через 24 часа после получения положительной культуры крови. Действительно, получение культуры в течение 12 часов является необходимой для улучшения исхода заболевания. В отдельном исследовании критически больных пациентов с тяжёлым сепсисом каждый час задержки активной противогрибковой терапии после начала гипотензии увеличивал смертность от кандидемии на 5%.

Из-за трудностей в подтверждении диагноза лабораторными методами, эмпирическое применение терапии часто основывается на клиническом диагнозе диссеминированного кандидоза. Поэтому, чтобы начать раннее лечение, в соответствующей группе больных должен сохраняться высокий индекс подозрения. Клинический диагноз диссеминированного кандидоза обычно устанавливают у пациента с симптомами и лабораторными данными, с инфекцией, которая не отвечает на антибиотики широкого спектра действия, и который имеет факторы риска диссеминированного кандидоза. У таких пациентов соответствующе применяется ранняя эмпирическая терапия. Если наблюдается клинический ответ (например, уменьшение числа лейкоцитов, снижение температуры тела, улучшение гемодинамики и др.), то клинический диагноз диссеминированного кандидоза может быть поставлен ретроспективно.

Руководства по эмпирической терапии диссеминированного кандидоза широко доступны. В целом, благодаря их подходящему профилю токсичности, высокой биодоступности при приеме через рот, низкой цене и импрессивной эффективности в рандомизированных клинических тестах, у гемодинамически стабильных пациентов терапия флуконазолом является предпочтительной. Недавно на международном симпозиуме были доложены результаты клинического исследования о том, что флуконазол может быть менее эффективным в лечении инвазионного кандидоза по сравнению с анидулофунгином. Однако, данные этих исследований пока не доступны в публикации, прошедшей экспертную оценку. Более того, каспофунгин и микафунгин подобно анидулофунгину (см. ниже) проявили себя не хуже дезоксихолата амфотерицина В и липосомального амфотерицина В соответственно. Рандомизированные исследования окончательно установили, что флуконазол при кандидемии был эквивалентен по эффективности дезоксихолату амфотерицина В, и было показано, что полиены эквивалентны по своей эффективности эхинокандинам, математический транзитивный принцип предполагает, что все 3 класса антифунгальных препаратов эквивалентны по эффективности для лечения диссеминированного кандидоза (т.е., если азол=полиен, и полиен = эхинокандин, отсюда азол = эхинокандин). Отсюда можно предполагать, что флуконазол останется "рабочей лошадкой" противогрибковой терапии дессиминированного кандидоза у стабильных, не-нейтропенических пациентов.

Так как флуконазол не может адекватно лечить значительную часть Candida glabrata, широкий спектр препаратов, таких как полиены, эхинокандины, или, возможно, вориконазол, предпочтительны, когда требуется срочно начать лечение против всех возможных видов, как это бывает у нестабильных пациентов. Естественно следует избегать применения вориконазола, когда инфекцию у таких пациентов вызывают азол-резистентные штаммы, такие как Candida glabrata или Candida krusei, или если пациент принимал флуконазол в течение последних 30 дней. Пациенты с нейтропенией представляют дополнительную подгруппу пациентов, которым может быть рекомендовано избегать постоянной терапии азолами.

Постоянное использование антифунгальных препаратов, таких как флуконазол, у пациентов с нейтропенией и кандидемией должно быть тщательно продумано, особенно у пациентов с нейтропенией и сепсисом. Однако практика использования флуконазола у стабильных пациентов с нейтропенией становиться все более популярной.

Если требуется препарат широкого спектра действия, то дезоксихолат амфотерицина В, липидный комплекс амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В, вориконазол, каспофунгин, микафунгин или анидулафунгин - все они приемлемы в качестве препаратов первой линии. Главным различием между этими веществами в предпочтительной зоне действия является различие в побочных эффектах. К сожалению, полиены становятся менее эффективны против двух азоло-резистентных видов Candida glabrata и Candida krusei. По этой причине руководства предлагают использовать более высокие, чем нормальные дозы полиенов против этих видов (т.е., 0.7-1 мг/кг/день для дезоксихолата амфотерицина В, или 5-10 мг/кг для липидного амфотерицина. Так как большие дозы полиенов увеличивают риск нефротоксичности, а вориконазол может быть неэффективен для некоторых штаммов Candida glabrata, вырабатывается консенсус, что эхинокандины могут быть препаратами выбора для инфекций, обусловленных Candida glabrata и Candida krusei.

На основании данных четырёх больших, рандомизированных, сравнительных исследований выявлено, что для лечения инвазивного кандидоза подходят все три эхинокандина (каспофунгин, микафунгин, анидулофунгин). Три этих эхинокандина по структуре, фармокинетически и фармакодинамически сходны, все три имеют схожую активность на экспериментальных моделях, и все имеют схожие данные рандомизированных клинических исследований. Следовательно, в настоящее время для лечения инвазивного кандидоза нет очевидного предпочтения для какого-то одного эхинокандина над другими. Эти лекарства предпочтительны при почечной недостаточности, где не могут быть использованы полиены. Напротив, полиены могут быть предпочтительнее для терапии инфекции, обусловленной Candida parapsilosis, которая требует высокой минимальной ингибирующей концентрации (МИК). Однако необходимо подчеркнуть, что МИК для эхинокандинов не была коррелированна с клиническими результатами лечения инвазивного кандидоза. Более того, в третьей фазе испытаний каспофунгин и микафунгин показали такую же эффективность против Candida parapsilosis, как и дезоксихолат амфотерицина В или липосомальный амфотерицин В, соответственно. В противоположность им, в подобных исследованиях анидулофунгин показал себя менее эффективным, чем флуконазол, на среднюю микробиологическую выживаемость от инвазивной инфекции, обусловленной Candida parapsilosis. Клиническое значение этого факта пока не определено.

Комбинированная терапия.

Многие годы существовала идея о совмещении азолов с полиенами для лечения грибковых инфекций. В виду того, что азолы блокируют продукцию эргостерола, который является основной мишенью и для полиенов, было предположено, что это классы лекарств теоретически являются антагонистами. Недавние крупные рандомизированные клинические исследования окончательно ответили на этот вопрос. Рекс и др. рандомизировали не-нейтропенических пациентов с кандидемией для того, чтобы сравнить флуконазол плюс плацебо и флуконазол плюс дезоксихолат амфотерицина В. Комбинированная терапия не имела преимущества по времени (Р=0,08), но дала лучшие результаты при вторичном анализе по частоте клинических благоприятных исходов и по микробиологическому клиренсу кровотока. Было показано, что комбинированная терапия не является чисто антагонистической и показывает очевидность дополнительной выгоды.

По ту сторону исследований остаются вопросы, какова роль комбинированной антифунгальной терапии в лечении диссеминированного кандидоза в реальной клинической практике? Рекс и другие обнаружили, что полная выгода от комбинации азолов с полиенами была ограничена пациентами со средним индексом APACHE II. Пациенты с низким APACHE II отвечали хорошо и на монотерапию, а пациенты с очень высоким APACHE II не отвечали хорошо как на моно, так и на комбинированную терапию. Таким образом, не было доказано какого-либо значения комбинированной терапии для гемодинамически стабильных пациентов с диссеминированным кандидозом. В другом случае было бы лучше избежать применения более агрессивной комбинированной терапии у очень тяжелых пациентов. Другой аргумент против комбинированной терапии это увеличение стоимости по сравнению с монотерапией. Однако, этот аргумент не относится к низкой стоимости дезоксихолата амфотерицина В и флуконазола, комбинация которых была явно дешевле, чем монотерапия вориконазолом, липидным амфотерицином В или любым из эхинокандинов.

Представляется, что комбинированная терапия дает лучшую микробиологическую эрадикацию, комбинация азолов и полиенов может быть оправдана для применения у некоторых пациентов с диссеминированным кандидозом и с высокой концентрацией возбудителя. Однако, основываясь на доступных данных, комбинированная терапия не может быть рекомендована как общепринятое лечение диссеминированного кандидоза, также нет данных по использованию других комбинаций антифунгальных препаратов, чем полиены с азолами.

Aspergillus.

Частота.

Подобно Candida, грибы рода Aspergillus десятилетиями признавались как причина инвазивных заболеваний при разнообразных иммунодефицитных состояниях. Тяжесть иммуносупрессии, необходимая для предрасположенности к инвазивному аспергиллезу, больше, чем для кандидоза, и как доказательство этого факта то, что в противоположность Candida, Aspergillus почти никогда не является причиной инвазивных заболеваний у иммунокомпетентных лиц с типичными внутрибольничными факторами риска (центральный венозный катетер, перенесённая операция, антибиотики, парентеральное питание и т.д.). Аспергиллез преимущественно развивается у пациентов с выраженными иммунодефицитными состояниями (гематологические опухоли, трансплантации органов или стволовых клеток, длительное применение высоких доз стероидов); после долгого течения нейтропении преимущественно развивается аспергиллез, нежели кандидоз; и аспергиллез также чаще, чем кандидоз, развивается после трансплантации органов или гематопоэтических стволовых клеток.

В целом грибы Aspergillus вторая более частая причина внутрибольничных грибковых инфекций с частотой встречаемости приблизительно 5 на 100000 населения в США. Так приблизительно на каждый случай инвазивного аспергиллёза происходит 4 случая инвазивного кандидоза. Однако исход инвазивного аспергиллёза часто хуже, чем диссеминированного кандидоза. Различные исследования представляют уровень смертности в интервале от 45 до 80%. Первичный предсказатель выживаемости это длительность лежащих в основе заболевания иммунных дефектов (нейтропении). Поэтому уровень смертности у реципиентов трансплантатов стволовых клеток был доложен выше, чем 95%.

Среда обитания.

Aspergillus spp. - вездесущий плесневой гриб, чья среда обитания включает почву, свежие фрукты и овощи. Аспергиллезная инфекция возникает при вдыхании спор. Источники ингаляции спор Aspergillus в окружающей среде активно изучаются. Хорошо задокументированный источник включает в загрязненные спорами материалы пыль и капельки воды. Особенно вовлечена как потенциальный источник спор Aspergillus, которые вызывают заболевание у пациентов, система водоснабжения больниц. Доказано, что вспышка инвазивного аспергиллёза часто случается в период строительства вследствие увеличения концентрации спор в воздухе, хотя некоторые исследователи с этим не согласны. В своих изучениях Лоо и соавт. обнаружили, что частота возникновения инвазивного аспергиллёза была 3,18/1000 до начала госпитального строительства и 9,88/1000 во время строительства. Специфические мероприятия (специальная окраска, новый неперфорированный черепичный потолок, герметизация окон, улучшение качества уборки) дают снижение уровня инфицированности до 2,91/1000.

Эпидемиологические исследования также показали, что процент инвазивного аспергиллёза в группе риска может быть значительно снижен при уменьшении количества спор Aspergillus в окружающем воздухе. Этого добились путём ношения пациентами масок вне их палат, а также путем введения системы HEPA-фильтрации и ламинарных систем воздушного потока в квартирах пациентов. Однако недавние исследования применения HEPA-фильтрации для улучшения исхода выживаемости у пациентов высокого риска рака дали сомнительные результаты.

Распределение вида.

Как и при кандидозе, определение вида Aspergillus, ответственного за текущую инфекцию, может влиять на выбор препарата. A. fumigatus доминирующий вид, вызывающий инвазивную инфекцию, A. flavus и A. niger являются менее частыми причинами. К счастью, эти виды чувствительны к полиенам. В противоположность им, A. terreus - редкая причина инвазивных процессов,- обычно резистентна к полиенам и хорошо описаны клинические неудачи по применению дезоксихолата амфотерицина В. К счастью, A. terreus часто чувствителен к вориконазолу. Ретроспективное исследование доказанных или вероятных инфекций, обусловленных A. terreus, выявило, что использование вориконазола привело к уменьшению смертности (55,8 против 73,4%) в течение 12 недель по сравнению с другими антифунгальными препаратами, включая липидные и нелипидные полиены. В другом ретроспективном исследовании пациентов с инвазивным аспергиллезом в период между 1995 и 2001 гг. , A. terreus был вторым по частоте вслед за A. fumigatus и давал более плохой ответ на противогрибковую терапию (39% против 28%).

Факторы риска.

Основными факторами риска для развития инвазивного аспергиллеза являются злокачественные заболевания крови, пересадки костного мозга (особенно аллогенные), трансплантация органов (сердце-лёгкие в большей степени, почки – в меньшей), применение кортикостероидов и ВИЧ-инфекция (конечная стадия синдрома иммунодефицита (СПИД) в период предшествующий антиретровирусной терапии высокой эффективности (HAART)). Локализация процесса имеет тенденцию к сопоставлению с лежащими в ее основе патологическими состояниями. Например, инвазивный аспергиллез более часто развивается в лёгких и трансплантированных лёгких, чем в других местах. При обследовании 342 пациентов со СПИДом, инвазивный аспергиллез легких развивался, когда количество CD4 был ниже 50 кл/мкл, и был связан с использованием стероидов, нейтропенией и наличие других оппортунистических инфекций.

Как уже было упомянуто выше, реципиенты костного мозга, и особенно аллогенного костного мозга, являются группой чрезвычайно высокого риска для развития инвазивного аспергиллеза. У таких пациентов степень развития инвазивных аспергиллезных инфекций двухмодальна, с кульминацией приблизительно на второй неделе и ещё на третьем месяце после трансплантации. П ервый пиковый период для инвазивного аспергиллеза случается во время длительной нейтропении непосредственно в посттрансплантационный период. Напротив, инвазивный аспергиллез, развивающийся во время второго пикового периода, типичен для кортикостероидной терапии при заболевании "трансплантат против хозяина". Например, Марр et al. обнаружили, что вероятность развития инвазивного аспергиллеза была 5% через 2 месяца, 9% через 6 месяцев и 10% через 12 месяцев после пересадки костного мозга. В дальнейшем через 5 лет возможно незначительное увеличение частоты до 11,4%. Факторы риска включают пожилой возраст, и тип трансплантата, доноры HLA-несовместимые с реципиентами являются более восприимчивыми. Поздняя заболеваемость была ассоциирована с нейтропенией, острой или хронической болезнью "трансплантат против хозяина" и цитомегаловирусной инфекцией, а также респираторными вирусными инфекциями.

Диагностика.

Как и для диссеминированного кандидоза, постановка диагноза инвазивного аспергиллёза может быть трудной задачей. В противоположность Fusarium (о чем сказано ниже), грибы Aspergillus дают рост из крови или из других стерильных мест. Однако, в связи с тем, что грибы рода Aspergillus распространены повсеместно в окружающей среде, обнаружение микроорганизма в нестерильных материалах, таких как БАЛ, кожа и другие не обязательно означают заболевание. Тем не менее, наличие организма в любом материале, взятом у высоко иммуноскомпрометированного человека, чрезвычайно важно. Например, Yu и др. доложили, что инвазивный аспергиллёз имели 1 из 17 пациентов с лейкозом или\и нейтропенией, у которых обнаруживали грибы Aspergillus в патматериале, полученном из дыхательных путей, 16 из них умерли. Напротив, ни один из иммунокомпетентных пациентов, имеющих грибы Aspergillus в мокроте, не имели инвазивного аспергиллёза. К сожалению в другом исследовании 23 пациентов с гистологически доказанным инвазивным аспергиллёзом, только у 30% была получена положительная бронхоскопическая культура или цитология. Поэтому, неудача в выделении Aspergillus из респираторного субстрата не позволяет исключить аспергиллёз, тогда как выделение этого плесневого гриба подтверждает диагноз.

Проблемой диагностики инвазивного аспергиллёза является определение точных критериев, необходимых для установки диагноза. К счастью, диагностические критерии опубликованы в консенсусе Европейской организации исследования и лечения рака (ЕОRTC)/группа изучения микозов (MSG). Золотым стандартом диагностики остаётся идентификация организма гистологически и/ или получение роста в культуре из биопсийной ткани или в аспирате, полученного из стерильных мест. Однако культура гриба из нестерильных мест (таких как мокрота или бронхоальвеолярный лаваж) от иммуноскомпрометированных лиц, которые имели клинически доказанную инфекцию, может быть использована для подтверждения возможного диагноза инвазивного аспергиллёза.

В гистологических материалах Aspergillus лучше всего виден при использовании окраски серебром по Гомори, но мицелий трудно отличить от мицелия других плесневых грибов, вызывающих инвазивные микозы. Позднее как диагностический тест для инвазивного аспергиллёза стали использовать определение галактоманана иммуноферментным методом. Литература по данному исследованию очень разнообразна. Mennink-Kersten и соавт. детально исследовали широкую вариабельность чувствительности этого метода, описанную за годы определения галактоманана. Эти авторы детально обсудили микробиологию, эпидемиологию и человеческую вариабельность, которые могут влиять на надёжность определения галактоманана, подчёркивая, что точная причина изменчивости выполненных тестов плохо понятна. В целом, недавний метаанализ обнаружил, что чувствительность теста была 0,73 (95% CI, 0,61-1,0), а специфичность была 0,81 (95% CI, 0.76-0.87) для доказанного инвазивного аспергиллеза. Для доказанного или вероятного инвазивного аспергиллеза чувствительность была 0,69 (95% CI, 0,59-0,79), а специфичность 0,89 (95% CI, 0,84-0,94), что делает возможным использовать этот тест для исключения заболевания в группе риска, но не используя его для подтверждения диагноза. В целом, по непонятным причинам в европейских исследованиях представлены более удобные характеристики теста, чем в данных, полученных из США. Более того, было доложены различные состояния дающие в результате ложноположительные исследования, включая сниженный порог для положительного теста, липогликан Bifidobacterium, а также одновременное использование лактамных антибиотиков, особенно пиперациллинтазобактама. Противоречия между различными опубликованными исследованиями по этой теме делает трудной задачей экстраполяцию этих данных к конкретным жизненным ситуациями.

Сейчас также доступно для диагностики инвазивных микозов, включая аспергиллёз, исследование сывороточного β-глюкана, однако опубликованные данные немногочисленны и противоречивы. По этой причине точная выгода от исследования глюкана в диагностике инвазивного аспергиллёза пока не ясна. Позднее, ПЦР был оценена как потенциальный метод диагностики. Например, ПЦР была исследована у 84 реципиентов ТСК и в этих случаях для инвазивного аспрегиллёза была определена чувствительность 100%, предшествующая развитию симптомов в среднем за 2 дня и клинической диагностике за 9 дней. Не было выявлено пациентов с инвазивным аспергиллёзом и отрицательной ПЦР. Однако проведение ПЦР еще не достаточно исследовано и не разрешено как тест для диагностики аспергиллёза.

Полезность рентгенологических исследования в диагностике инвазивного лёгочного аспергиллёза изучается в значительной степени, причем больше используется компьютерная томография (КТ). Обнаружение рентгенологических симптомов важно при низкой чувствительности других диагностических методов. Наиболее частыми рентгенологическими проявлениями инвазивного аспергиллёза лёгких являются узлы или пятна уплотнения. Классический "симптом венчика (ореола)”, - тонкий участок вокруг узла,- традиционно ассоциируется с аспергиллёзом, но он не обязательно специфичен и может также наблюдаться при других инфекциях и неинфекционных состояниях. Однако в случаях иммуноскомпрометированности этот симптом становится более специфичным для аспергиллёза. Например, у лиц с нейтропенией или других иммуноскомпрометированных пациентов Horger и соавт. обнаружили специфичность "симптома венчика" только у 30,2%, но специфичность составила 100% для аспергиллёза. Однако чувствительность "симптома венчика" зависит от времени исследования больного с инвазивным аспергиллёзом. Например, "симптом венчика" обладает наибольшей чувствительностью, так 80-90% КТ грудной клетки представляли "симптом венчика" в день диагностики инвазивного аспергиллёза. Другие исследования также выявили чувствительность 95-100% для "симптома венчика" при нейтропенической лихорадке, не отвечающей на антибактериальную терапию. При исследовании серии КТ чувствительность "симптома венчика" резко снижается от 88-96% на день постановки диагноза инвазивного аспергиллёза до 17-19% приблизительно двумя неделями позже.

В целом КТ стала неоценимым средством для ранней диагностики лёгочного аспергиллёза у иммуноскомпрометированных пациентов. Многие специалисты поддерживают использование КТ грудной клетки у пациентов во всех группах риска, которые имеют фебрильную лихорадку и не отвечают на антибиотики, не обращая внимания на находки при рентгенографии грудной клетки или отсутствие лёгочных симптомов.

Лечение.

Дезоксихолат амфотерицина В был основой терапии инвазивного аспергиллеза в течение пятьдесяти лет - до тех пор пока Herbrecht и др. не доложили результаты знакового сравнительного исследования эффективности вориконазола и дезоксихолата амфотерицина В у пациентов с инвазивным аспергиллёзом. Около 400 пациентов с инвазивным аспергиллезом со стандартными критериями были рандомизированы перед назначением вориконазола или дезоксихолата амфотерицина В, с или без другой разрешённой противогрибковой терапией. Большинство пациентов имели лейкозы или другие гематологические заболевания и как раз половина имела нейтропению. Единственная разница между группами состояла в том, что большее число пациентов с доказанным инвазивным аспергиллезом получили вориконазол. Вориконазол был главным стандартом противогрибковой терапии в обеих главных точках (общий ответ на 12 неделе лечения), и множественных вторичных точках, включая выживание на 12 неделе (70,8 против. 57,9%, P=0.02). Вдобавок, в группе вориконазола были отмечены лишь немногие неблагоприятные эффекты. В результате этого исследования вориконазол теперь включен в золотой стандарт терапии первой линии для инвазивного аспергиллеза (таблица 5).

Однако пока вориконазол являлся главным в стандартной противогрибковой терапии общая частота ответа на лечение составила только 49,7%, а уровень полного ответа был лишь 20,8%. Это показывает недостаточную эффективность противомикробной терапии и пробудило продолжение дебатов о возможностях комбинированной терапии для улучшения исходов (см. ниже).

Другие антифунгальные препараты с активностью против aspergillus включают липидную форму амфотерицина В, а также итраконазол и эхинокандины. Коллоидную дисперсию амфотерицина В (ABCD), которую редко используют из-за повышенной инфузионной токсичности, сравнили с дезоксихолатом амфотерицина В в рандомизированном двойном слепом исследовании пациентов с инвазивным аспергиллезом. Хотя ABCD имел меньшую нефротоксичности, он увеличил инфузионную токсичность и не был лучше дезоксихолата амфотерицина В по любым клиническим параметрам, включая уровень ответа на лечение, общую смертность и смертность, обусловленную грибковой инфекцией.¶

Липосомальный амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, эхинокандины, каспофунгин и микафунгин, были изучены как препараты второй линии для пациентов с рефрактерным инвазивным аспергиллёзом или при непереносимости терапии первой линии. Частота ответа к каждому из этих препаратов была схожа с ретроспективными исследованиями препаратов второй линии по полной и общей частоте ответа, который колебался соответственно в интервале от 22 до 63% и от 37 до 67%.

Итраконазол был также исследован для лечения инвазивного аспергиллеза, но не в рандомизированных сравнительных исследованиях. В целом итраконазол сравним с амфотерицином В за исключением заболеваний центральной нервной системы, где итраконазол имел плохое проникновение. Также было показано, что имелось преимущество применения его у пациентов, которые имели рецидив заболевания или профилактика амфотерицином В у которых была безуспешной.

Позаконазол является самым недавним введенным азолом. Позаконазол имеет значительную активность in vitro против инвазивного аспергиллеза и на экспериментальных моделях. Позаконазол применяли в качестве терапии второй линии у пациентов с рефрактерным инвазивным аспергиллезом, хотя число наблюдений пока еще слишком мало, чтобы позволить сделать любые значительные заключения относительно его эффективности.

В общем, каждый из этих вариантов терапии будет рассмотрен в условиях второй линии терапии или как часть комбинированного режима, но имеющиеся данные не позволяют говорить о том, что они должны рассматриваться наравне с вориконазолом в качестве препаратов первой линии.

Комбинированная терапия.

Так или иначе, использование комбинированной противогрибковой терапии для лечения инвазивного аспергиллеза является одним из самых дискуссионных вопросов в лечении инфекционных заболеваний. Этой теме посвящены многочисленные международные симпозиумы, опубликованы дюжины исследований, сравнивающие монотерапию с комбинированной терапей in vitro и на экспериментальных моделях. Однако, разнородность результатов этих исследований сочетается с недостатком данных, полученных на людях, что приводит к отсутствию консенсуса в этом вопросе в обществе микологов.

Недавно, Марр и соавт. сообщили результаты ретроспективной оценки 47 пациентов с доказанным или вероятным аспергиллезом, у которых стандартная терапия полиенами была неудачной, и которые после этого получали терапию или одним вориконазолом или совместно с каспофунгином. Большей частью пациенты были реципиентами стволовых клеток и имели доказанный легочный аспергиллез. Исследователи обнаружили, что применение вориконазола вместе с каспофунгином было связано с улучшенным выживанием на 3 месяца по сравнению с одним вориконазолом (коэффициент опасности смерти 0,42; Р = 0.048). Многовариантным анализом комбинированная терапия была независимо связана с улучшенным выживанием по сравнению только с одним вориконазолом (коэффициент опасности = 0,28, Р = 0.011).

Сингю и соавт. также изучили комбинацию каспофунгина и вориконазола в качестве основной терапии инвазивного аспергиллеза у реципиентов органов. Этот контингент населения был ретроспективно сравнен с группой контроля, большая часть которых получала для лечения инвазивного аспергиллеза липидную формулу амфотерицина В. Результатом исследования явилась несущественная тенденция к преимуществу комбинированной терапии над монотерапией в 90-дневном выживании (67,5 против 51%, Р = 0.117). Однако исследование не было в достаточной мере приведено к отличию разницы такой величины. Дальнейший анализ показал улучшение выживаемости при комбинации каспофунгина и группы авориконазола при подтвержденной инфекции, вызванной A. fumigatus (Р = 0,019) или при почечной недостаточности (Р = 0,022). Данные от Марр и соавт. и Синг и др. предложили, что комбинированная терапия может иметь преимущества у иммуноскомпрометированных пациентов с инвазивным аспергиллезом.

Рандомизированные данные, полученные у людей в этой группе, возможно, более значимо позволяют рассмотреть выгоды и недостатки комбинированной терапии теоретической перспективы. Более непреодолимыми аргументами против использования комбинированной противогрибковой терапии являются следующие: (1) нет данных, которые доказываю, что комбинированная терапия более эффективна; (2) комбинированная терапия увеличивает стоимость лечения; и (3) комбинированная терапия может усилить токсичность. Каждый из этих пунктов, правда, смягчается противостоянием аргументов. Например, отсутствие доказательства превосходства комбинированной терапии в то же время не является и отсутствием этого превосходства комбинированной терапии, специально уточняя, что рандомизированных клинических исследований, оценивающих этот вопрос, не проводилось. Общие затраты стационаров на пациентов в группах высокого риска (такие как пациенты с трансплантацией) всегда весьма высоки и составляют значительную часть затрат в здравоохранении. Дополнительная стоимость второго противогрибкового препарата, вероятно, представляет лишь малую часть общей цены лечения. Также эхинокандины обладают незначительными побочными эффектами, и маловероятно, что они усилят токсичность азолов.

Самым значимым аргументом пользы комбинированной терапии является очень плохая эффективность монотерапии инвазивного аспергиллеза. Повторим, что в центральной части третьей фазы испытаний вориконазол оставался основным препаратом стандартной противогрибковой терапии, но и он продолжал давать только 20% полного ответа на лечение. Исследования противогрибковых препаратов для лечения инфекций, вызываемых плесневыми грибами, определяют успех как сочетание полных и частичных реакций на терапию. Существует очень мало разделов в клинике инфекционных болезней, где частичные реакции рассматриваются как допустимые, или где 20% ответа расцениваются как допустимые.

В конечном итоге, представления отдельного практикующего врача относительно достоинств и недостатков комбинированной терапии сводятся в целом как к перспективным. Предпочтительно ли лечить с максимальной агрессивностью до того времени, когда будет доказано, что комбинированная терапия выгодна, или следует проводить монотерапию, пока не будет доказана эта эффективность? В свете очень плохих исходов, связанных с монотерапией у пациентов с инвазивным аспергиллезом, мы верим, что возможность проведения комбинированной терапии должна быть серьёзно рассмотрена у этих больных до того времени, когда будет доказано, что она не является более эффективной, чем монотерапия. ¶

Мукормикозы.

Частота. Мукормикоз это грибковая инфекция, которая практически всегда случается у пациентов с дефектами защиты человека и\или с увеличенным содержанием сывороточного железа. Мукормикоз встречается гораздо реже, чем другие оппортунистические грибковые инфекции, такие как те, которые вызывают грибы рода Candida и Аspergillus spp. Одно исследование оценило заболеваемость мукормикозом как 1,7 случая на 1.000.000 человек в год, что переводится на приблизительно 500 случаев в год в Соединенных Штатах. В одной серии аутопсий распространённость мукормикоза колебалась от 1 до 5 случаев на 10.000 вскрытий, что делает эти инфекции в 10-50 более редкими, чем инвазивные инфекции, обусловленные Candida или Aspergillus.

В последние годы эпидемиология мукормикоза показывает тревожную тенденцию к росту. Мукормикоз, раньше практически всегда встречающийся в комплексе и часто в условиях диабетического кетоацидоза, быстро стал нозокомиальной инфекцией у пациентов со злокачественными новообразованиями или получивших трансплантацию органа или костного мозга. Действительно, у пациентов получивших аллогенную трансплантацию костного мозга, уровень распространения мукормикоза был описан выше, чем 2-3%. Также были описаны ятрогенные вспышки, которые произошли в условиях загрязнения ран или медицинских инструментов (см. ниже).

Распределение вида

Грибы принадлежат к роду Mucorales, разделённому на 6 семейств, все из которых могут вызывать кожные и глубокие инфекции. Вид, принадлежащий к семейству Mucoraceae, выделяют от пациентов с мукормикозом чаще всего, чем любые другие семейства. Среди Mucoraceae, более частой причиной инфекции является Rhizopus oryzae (Rhizopus arrhizus). Другие реже выделяемые виды семейства Mucoraceae, которые вызывают подобный спектр инфекций, включают Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis, Absidia corymbifera, Apophysomyces elegans, вид Mucor и Rhizomucor pusillus. Увеличение случаев мукормикозов также были сообщены и относительно инфекций, обусловленных Cunninghamella spp. (в семействе Cunninghamellaceae). Редкие описания случаев продемонстрировали способность этого вида принадлежать к остальным 4 семействам, вызывающих мукормикоз.

Факторы риска и выраженность заболевания.

Внутрибольничный мукормикоз был связан с ятрогенной иммуносупрессией или разнообразными медицинскими процедурами или устройствами, используемыми в стационарах, включая противогрибковую профилактику, загрязнение повязок или пластырей, внутривенные катетеры и даже шпатели для придавливания языка (см. ниже). Рост заболеваемости мукормикозом отмечается в центрах трансплантации. Например, в центре рака Fred Hutchinson, Марр и соавт. описали удвоение числа случаев мукормикоза при сравнении периодов 1985-1989 и 1995-1999 гг. Kontoyianis et al. также описали более чем удвоение заболеваемости мукормикозом у больных, которым произвели трансплантации в сходные промежутки времени. У больных, получивших трансплантацию стволовых клеток, мукормикоз развивается в меньшей степени в период без нейтропении, чем в период нейтропении. Например, два главных центра трансплантации недавно сообщили, что более чем половина случаев мукормикоза произошли через 90 дней после трансплантации и позже.

Главные факторы риска для развития мукормикоза в случаях трансплантации включают миелодиспластический синдром (по возможности в результате перегрузки железом из-за повторных переливаний крови), и лечение заболевания "трансплантат против хозяина" стероидами. Применение антитимоцитарного глобулина может также служить фактором риска для развития мукормикоза. Хотя меньше, чем половина этих пациентов на время начала заболевания имеют нейтропению, в этих условиях длительная нейтропения является фактором риска для развития мукормикоза, как сахарный диабет и использование стероидов.

Главным образом была описана роль противогрибковой профилактики у пациентов, предрасположенных к развитию мукормикоза. Лицам, предрасположенным к мукормикозу, назначали профилактическое лечение итраконазолом или вориконазолом. Эти случаи обычно представлены диссеминированным мукормикозом - самой летальной формой этого заболевания.

Мукормикоз легких наиболее часто встречается у больных лейкозами, которые получают химиотерапию, или у пациентов, подвергшихся гетерогенной трансплантации стволовых клеток. Действительно, легочная форма заболевания является наиболее частой формой заболевания у больных с нейтропенией или перенесших трансплантацию стволовых клеток. Напротив, инфекции мягких тканей случаются у пациентов с нарушенным кожным барьером или как результат попадания земли при травме, мацерации кожи при контакте с влажной поверхностью, или заражения во внутрибольничных условиях через прямой доступ посредством внутривенных катетеров или подкожных инъекций. Загрязненные хирургические материалы тоже служили источником мукормикоза кожи. Мукормикоз кожи также случается в результате загрязнения ленты, используемой для закрепления эндотрахеальной трубки, используемой для вентиляции больного.

Недавняя вспышка ятрогенного мукормикоза желудочно-кишечного тракта произошла из-за загрязнения деревянных аппликаторов, используемых смешивания лекарственных препаратов, которые вливались больным через назогастральную трубку. Эти пациенты имели массивне желудочные кровотечения. Диагноз был установлен на основании культуры, полученной из гастрального аспирата и культуры, полученной из коробки деревянных шпателей, используемых для придавливания языка.

Диагностика

Для диагностики мукормикоза не существует ни надежных серологических, ни основанных на ПЦР, ни кожных тестов. Поэтому, диагноз должен быть основан на биопсии инфицированных тканей. Биопсия должна показать характерный широкий, похожий на тесьму, несептированный мицелий, который разветвляется под прямым углом. Грибы часто окружены обширными некротическими массами. И другие грибы, включая Aspergillus, Fusarium или Scedosporium могут выглядеть на биопсии подобно Mucorales. Однако эти плесневые грибы имеют мицелии с перегородками, он обычно тоньше и разветвляется под острым углом. Род и вид инфекционного агента может быть определён только культуральным исследованием инфицированной ткани. Однако организм редко выделяли из культуры крови, спинномозговой жидкости, мокроты, мочи, фекалий или соскобов с инфицированных участков.

Представляется, что частота выявления занижается специалистами, не имеющими опыта работы с мукормикозом, первоначальные тесты часто отрицательные или имеют слабую визуализацию. В связи с запаздывание рентгенологических данных при прогрессировании этого заболевания, отрицательные рентгенологические данные не дают основания для задержки более активных диагностических манипуляций (например, эндоскопии синусов или проведения бронхоскопии с биопсией) в случаях, когда существует высокое клиническое подозрение на развитие мукормикоза.

Проявления инвазивного аспергиллеза и мукормикоза могут быть схожи, и оба заболевания поражают схожую популяцию пациентов с раком или перенесших трансплантацию. Однако определение возбудителя для подбора противогрибкового препарата для мукормикоза имеет решающее значение, поскольку терапия, назначенная для лечения мукормикоза, активна и против аспергиллеза, но терапия против аспергиллеза не обязательно активна против мукормикоза (обсуждено ниже). В этом отношении, Чамилос и соавт. выполнили ретроспективное сравнение больных раком, у которых развился лёгочный мукормикоз или легочный инвазивный аспергиллез, с целью установления клинических или рентгенологических признаков, различающих эти два заболевания. Логическим регрессивным анализом было установлено, что онкологические больные с сопутствующим инвазивным синуситом были в 25 раз более склонны к легочному мукормикозу, чем аспергиллезу, и больные, получавшие профилактику вориконазолом, были почти в 8-раз более склонны иметь мукормикоз. У первых присутствие на КТ лёгких множественных узлов или плевральных поражений даёт 20-ти или 5-тикратное увеличение риска мукормикоза по сравнению с аспергиллезом, соответственно. Никакие другие клинические или радиографические признаки не в состоянии различить эти два заболевания.

Лечение

Для эрадикации мукормикоза критичны четыре фактора: быстрота установления диагноза, устранение лежащих в основе предрасполагающих факторов (если это возможно), должная хирургическая обработка инфицированной ткани и соответствующая противогрибковая терапия. Ранняя диагностика важна, потому что маленькие очаговые поражения часто могут быть хирургически удалены прежде, чем они распространятся жизненно важные органы или диссеминируют. К сожалению, нет серологических или основанных на ПЦР тестов, позволяющих быстро поставить диагноз. Как уже было упомянуто, по результатам серии аутопсий установили, что до половины случаев мукормикоза диагностированы посмертно, в связи с чем подчеркнута критическая необходимость поддерживать высокий индекс клинического подозрения и активное проведение диагностических биопсий. Коррекция или контроль за предрасполагающими проблемами также необходимы для улучшения исхода терапии. Специфически необходимо поддержать жесткий контроль за диабетом и немедленно разрешать любой ацидоз. Прекращение применения или уменьшение дозы кортикостероидов должны быть серьёзно рассмотрены, когда установлен диагноз мукормикоз.

До недавнего времени было показано, что только члены класса полиенов, включая дезоксихолат амфотерицина В или его липидассоциированный формы имели активность против возбудителей мукормикоза. Так как различные виды грибов, которые вызывают мукормикоз имеют широкий ряд чувствительности к aмфотерицину, рекомендованная доза дезоксихолата амфотерицина В, которая составляет 1-1.5 мг/кг/день, имеет очень высокий уровень токсичности. К счастью, в настоящее время стали доступными новые методы лечения, что позволяет улучшать исход мукормикоза.

Липидная формула амфотерицина значительно менее нефротоксична, чем дезоксихолат амфотерицина В, и может безопасно применяться в больших дозах и более длительный период времени. Доложены нескольких случаев и серии случаев пациентов с мукормикозом с благоприятными исходами от лечения или липосомальным амфотерицином В или липидным комплексом амфотерицина В. И хотя клинических испытаний, которые сравнивают эффективность липосомального амфотерицина В и липидного комплекса амфотерицина В для мукормикоза, не проводили, имеются больше данных, поддерживающих использование липосомального амфотерицина В, чем липидного комплекса амфотерицина В. Например, в экспериментальной модели на мышах с диабетическим кетоацидозом, диссеминированных R. оryzae, высокие дозы липосомального амфотерицина В (15 мг/кг/день) были значительно более эффективны, чем дезоксихолат амфотерицина В (1 мг/кг/день), удваивая коэффициент выживаемости. Напротив, липидный комплекс амфотерицина В (5, 20, или 30 мг/кг/день) не улучшил выживание по сравнению с дезоксихолатом амфотерицином В в нашей модели диссеминированной инфекции R. Оryzae у мышей. Однако, что имеет значение в терапии мукормикоза центральной нервной системы, исследование на кроликах показало, что липосомальный амфотерицин В проникал в мозг в 5-раз лучше, чем липидный комплекс амфотерицина В. В действительности же, уровень липидного комплекса амфотерицина В в мозгу был ниже или эквивалентным уровню дезоксихолата амфотерицина В, вопреки тому факту, что липидный комплекс амфотерицина В применяется в дозе в 5 раз больше. Эти эксперименты на животных дополнены недавним ретроспективным обзором 120 случаев мукормикоза у больных злокачественными гематологическими заболеваниями, которые показали, что лечение липосомальным амфотерицином В дало коэффициентом выживаемости 67% по сравнению с 39% выживаемости в тех случаях, когда пациенты лечились дезоксихолатом амфотерицина В (P=0.02, x2). На настоящее время нет опубликованных данных по сравнению эффекта липидного комплекса амфотерицина В в таких условиях.

До тех пор, пока результаты метода прямого сравнения эффективности липосомального амфотерицина В против липидного комплекса амфотерицина В не будут опубликованы, окончательные заключения касательно их относительной эффективности для лечения мукормикоза не могут быть сделаны. Сейчас согласование фармакокинетических данных, данных исследования животных моделей и ретроспективные клинические данные -всё поддерживает использование высоких доз липосомального амфотерицина В для мукормикоза как препарата первой линии, особенно в случаях заболевания центральной нервной системы, а липидный комплекс амфотерицина В служит как возможный альтернативный препарат. Поэтому рациональным подходом к лечению жизнеопасных мукомикотических инфекций является оперативное лечение, следующее за немедленным началом введения липосомального амфотерицина В 5-10 мг/кг/день для заболеваний без поражения ЦНС или максимально высокой концентрацией (например, 10-15 мг/кг/день) для заболеваний с поражением ЦНС.

Вориконазол in vitro не активен против Mucorales. Напротив, недавно разрешенный FDA препарат позаконазол и исследуемый препарат равуконазол имеют многообещающую активность in vitro против возбудителей мукормикоза. Бурик и соавт. сообщили о 60% ответе после применения позаконазола у пациентов с мукормикозом, которых лечили полиенами. Однако важно подчеркнуть, что эти пациенты получали терапию полиенами, а во многих случаях и липидными полиенами, которые имеют очень длинный период полувыведения. Поэтому, эта терапия второй линии была более показательна как комбинированная терапия. Однако полный ответ отмечался только лишь у 15%. В свете факта, что экспериментальные модели диссеминированного мукормикоза выявили большую эффективность позаконазола, чем дезоксихолат амфотерицина В, и привели к в немногим долгосрочным выживанием животных, целенаправленное использование позаконазола для этих заболеваний остаётся неясным и его предписывается изучать в предстоящих исследованиях.

Эхинокандины имеют минимальную активность мукормикоза при испытании in vitro стандартными методами. Однако, как стало известно, R. oryzae представляет энзим как мишень для каспофунгина, и в мышиной модели диссеминированного мукормикоза, каспофунгин имел ограниченную активность против R. oryzae. Однако, недавно поступило сообщение, что у мышей с диабетическим кетоацидозом и диссеминированной инфекцией R. oryzae, комбинация каспофунгина (1 мг/кг/день) и липидного комплекса амфотерицина В (5 мг/кг/день) оказалась синергична. Пока что любая терапия одним препаратом не улучшает выживания, комбинация же значительно улучшила выживание (выживание 50% для комбинации против 0% для плацебо, одного каспофунгина или одного липидного комплекса амфотерицина В). Эти данные позволяют предполагать, что, в серьезных случаях мукормикоза эхинокандины могут выступать в роли второго препарата, особенно в комбинации с полиенами. В этих условиях необходимы дальнейшие исследования пользы эхинокандинов.

¶

Роль оперативного лечения.

Мукормикоз часто быстро прогрессирует и одной лишь противогрибковой недостаточно для того, чтобы контролировать инфекцию. Однако, ангиоинвазия, тромбозы и некроз ткани этого заболевания ведут к плохому проникновению противоинфекционных веществ к месту инфекции. Поэтому, даже если причинный организм чувствителен к терапии противогрибковыми веществами in vitro, противогрибковый препарат может не действовать in vivo. Хирургическое иссечение зараженной и некротической ткани должно быть выполнено безотлагательно.

Опубликованные серии случаев продолжают поддерживать необходимость оперативного лечения для оптимизации исходов. Например, в серии случаев из 49 пациентов с риноцеребральным мукормикозом смертность составила 70% при лечения одними только противогрибковыми препаратами, против 14% леченных противогрибковыми препаратами и проведенным оперативным лечением. Также и в комбинированной серии риноцеребрального, кожного и легочного мукормикоза, 11 из 17 (65%) пациентов, которых оперировали и лечили противогрибковыми препаратами, выдержали инфекцию, по сравнению с 0 из 7 (0%) пациентов, леченных только одними лишь противогрибковыми препаратами. Другие серии легочного и внелёгочного мукормикоза согласуются с этими исследованиями. Понятно, что в этих сериях существовала некоторая предвзятость отбора, поскольку группа больных, не подлежавших хирургическому лечению, могла иметь серьезные различия по тяжести процесса и сопутствующим заболеваниям. Однако обсервационные клинические данные поддерживают принципиальную схему, что оперативное лечение обязательно для оптимизации скорости лечения.

Фузариум.

Эпидемиология.

Фузариоз встречается реже, чем инфекции, вызванные Aspergillus, даже в случаях трансплантации. Например, в одном исследовании инфекции, вызванные фузариумом случались в ~ 9-раз реже, чем инфекции, обусловленные грибами Aspergillus у пациентов после трансплантации стволовых клеток. В отдельных исследованиях реципиентов стволовых клеток, заболеваемость фузариозом варьирует от 1,4 до 2% или 5-20 случаев на 1.000 эпизодов аутогенной или аллогенной трансплантации, соответственно, в зависимости от степени антигенного несоответствия лейкоцитов.

Основными видами, вызывающими фузариоз, являются F. moniliforme, F. solani и F.oxysporum. Рост числа проведенных трансплантаций и использование иммуносупрессоров ведут к драматическому подъему в заболеваемости внутрибольничным фузариозом. Например, число вероятного или доказанного фузариоза у реципиентов стволовых клеток в одном центре превысил число мукормикоза за такой же период ранее. Как и при инвазивном аспергиллезе, увеличение заболеваемости фузариозом может частично относиться к обычному использованию профилактики флуконазолом после трансплантации. Колонизация системы водообеспечения в стационаре была определена как резервуар Fusarium, также к инфицированию могут вести распыление и распространение от пациента к пациенту.

Факторы риска.

Фузариоз хорошо описан у иммунокомпетентных лиц и начинается как поражение мягких тканей или инфекция слизистых оболочек после попадания гриба в кожу или глаза (например, кератит от контактных линз), травмы, чужеродных тел, ожогов или как онихомикоз. Напротив, инвазивный фузариоз по существу внутрибольничное заболевание иммуноскомпрометированных людей. Тяжесть и продолжительность иммуносупрессии является более важным фактором риска фузариоза, поэтому пациенты с трансплантацией стволовых клеток имеют особенно высокой риск. Ретроспективное рассмотрение фузариоза у пациентов с трансплантацией стволовых клеток определило тримодальное распределение, с пиками до приживления трансплантата, в течение 100 дней после трансплантации и после 1 года после трансплантации. Самая высокая заболеваемость происходит в течение 100 дней. Эти находки подтвердили прежние наблюдения, когда приблизительно 30% фузариоза были диагностированы в течение 40 дней после трансплантации, и около 80% в течение 180 дней. Как и при других инвазивных микозах, нейтропения является главным фактором риска развития раннего заболевания (в течение 30 дней после трансплантации), тогда при болезни "трансплантат против хозяина" развитие инфекции возможно в более поздний период (> 30 дней). В отличие от других инвазивных микозов, фузариоз редко наблюдают среди пациентов с трансплантацией органов, и он имеет гораздо низкий уровень смертности в этой популяции.

Диагностика.

Инвазивный фузариоз обычно начинается с поражения кожи, наиболее часто в виде пурпурных узлов с центральным некрозом. В одной серии, 75% из случаев фузариоза начиналось с диссеминации и поражением кожи. В этих условиях типично патогистологическое доказательство васкулярной инвазии. При гистологическом исследовании гриб выявляется как прозрачный, ветвящийся под острым углом, септированный мицелий, который не отличается от Aspergillus. В отличие от других инвазивных плесневых грибов, Fusarium растет из культуры крови в >40-75% случаев. Кроме кожи, в патологический процесс могут вовлекаться легкие и придаточные пазухи носа.

Лечение и прогноз.

Fusarium менее чувствителен к полиенам in vitro, чем другие грибы такие как Aspergillus, и возможно проникновение внутрь инфекции при терапии полиенами. Вдобавок флуконазол, итраконазол и флуцитозин не активны против видов Fusarium. Благоприятные результаты получены с вориконазолом, и вориконазол все чаще рассматривают как препарат выбора для лечения этих инфекций с или без добавления полиенов. Также недавнее ретроспективное изучение позаконазола как препарата второй линии для фузариоза предположило, что он может быть полезен для лечения рефрактерного заболевания.

Уменьшение иммуносупрессии является ключевым подходом к лечению фузариоза. Конкретно, при возможности должно быть попробовано уменьшение продолжительности нейтропении путем применения колониестимулирущих факторов или, по возможности, трансфузиями лейкоцитов и уменьшением дозы или отменой кортикостероидов. В противном случае даже при использовании современных антифунгальных препаратов исходы фузариоза печальны. В обзоре 259 пациентов, большинство из которых имели в основе злокачественные заболевания, смертность составила 66%, но в группе с упорной нейтропенией была 100%. В других сериях смертность в течение 90 дней после диагностирования наблюдалась в 79% случаев, и была 100% у пациентов как с нейтропенией, так и при терапии кортикостероидами. В отдельных случаях хирургическое вмешательство и/или активная противогрибковая терапия могут помочь снизить заболеваемость и смертность. ¶

Другие плесневые грибы, вызывающие инвазивные микозы.

Среди других грибов, вызывающих инвазивные микозы, у иммунокомпроментированного пациента могут быть обнаружены Scedosporium арiospermum (Pseudallescheria boydii) и S. prolificans. Пока S. apiospermum наблюдается в виде подкожной мицетомы, случающейся у иммунокомпетентных людей, но эти инфекции обычно проникают в более глубокие ткани у человека после трансплантации с клиническими проявлениями, лечением и прогнозом наподобие вызываемых грибами Fusarium. Более часты диссемированные поражения, но поражение центральной нервной системы также встречается. Эти инфекции чаще встречаются у реципиентов стволовых клеток, чем при трансплантации органов.

S. аpiospermum чувствительны in vitro к триазолам вориконазолу, позаконазолу и равуконазолу, но показывает более высокий МИК к амфотерицину В, итраконазолу и нистатину. К сожалению, S. prolificans резистентны фактически к любому противогрибковому препарату, доступному в настоящее время, и определенно представляют трудную терапевтическую проблему. Исходы инфекций, вызванных S. prolificans, определенно плохие. Известно, что некоторые недавние сообщения описывали благоприятный исход, следующий за длительной комбинированной терапией вориконазола и тербинафина. Учитывая очень плохие исходы с использованием прежних противогрибковых стратегий, комбинация вориконазола и тербинафина может быть разумной терапией для лечения инфекций, обусловленных S. рrolificans.

Другие плесневые грибы, вовлеченные во внутрибольничные инфекции, включают Acremonium, Paecilomyces, Cladophialophora, Cladosporium, а также многие другие гиалогифомицеты и темные грибы. Эти инфекции случаются в схожих популяциях пациентов и их диагностика и лечение схожи с Scedosporium spp.

Заключение.

Инвазивные грибковые инфекции представляют собой возрастающую внутрибольничную проблему. Они склонны поражать пациентов со скомпрометированными механизмами защиты человека, и в результате, несмотря на проводимую противогрибковую терапию, вызывают высокую заболеваемость и смертность. На основании того, что число пациентов с основными факторами риска для инвазивных грибковых инфекций постоянно увеличивается США и в других странах с передовыми медицинскими технологиями, предполагается, что заболеваемость этими инфекциями в ближайшие десятилетия будет продолжать расти.

Для уменьшения риска смертности необходимо раннее начало лечения, требуя сохранения высокого индекса клинического подозрения. Для лечения тяжёлых заболеваний у лиц с иммуносупрессией следует рассмотреть возможность применения комбинированной терапии. Дальнейшие исследования чрезвычайно нуждаются в улучшении ранних диагностических способов и в развитии новых терапевтических стратегий. Возможно, наиболее важным будет развитие новых стратегий, чтобы, прежде всего, предотвратить появления этих потенциально смертельных инфекций.