Мицетома

Мицетома (мадурская стопа, мадуромикоз) – очаговое, хроническое, медленно прогрессирующее, часто безболезненное деструктивное заболевание, которое начинается в подкожной клетчатке и распространяется на соседние участки тела. Возбудитель попадает в подкожную ткань обычно вследствие небольшой травмы, часто связанной с контактом с растительными частицами и почвой. Руки и стопы – наиболее частые места поражений, хотя и другие части тела, особенно незащищенные одеждой, могут быть вовлечены в этот патологический процесс. Специфическая характеристика таких поражений – наличие друз (зерен), которые формируются в ткани и могут наблюдаться в серозно-кровянистом отделяемом из свищевых ходов. Эти зерна и есть непосредственно колонии возбудителя.

РАЗЛИЧИЕ С ДРУГИМИ ЛОКАЛИЗАЦИЯМИ.

 Использование термина «мицетома» для определения образований видимых простым глазом, например, в легких, параназальных синусах, в лоханках почек – представляется ошибочным и неоправданным. То же касается и так называемых «дерматофитных мицетом», обычно возникающих на затылке. Хотя там тоже есть  безболезненные очаги уплотнения, которые возникают вследcтвие подкожного грануломатозного воспаления и содержат мицелий внутри, но в отличие от истинных мицетом с этих случаях процесс ограничен только кожей и не распространяется на фасции и кости. Актиномикоз схож с мицетомой способностью формировать зерна (друзы), но этот процесс вызывают микроаэрофильные (анаэробные) актиномицеты, составляющие нормобиоту полости рта, желудочно-кишечного тракта и вагины.

ЭТИОЛОГИЯ.

Термин актиномицетома произошел от их возбудителя - актимицетов – бактерий, образующих ветвящийся мицелий.  Когда причинными агентами являются грибы, то такой процесс называется эумицетома. Возбудители эумицетомы включают: Pseudoallescheria  boydii, Madurella mycetomatis, Madurella griea, Exophiala jeanselnaei, Pyrenodueta romeroi, Leptosphaeria senegalensis, Neotestudine rosetee, Arthrographis kalrae, Fusarium spp., Corynespora, Polycitella, Cylindracapron, Curvularis и  Acremonium. Возбудители актиномицетомы включают следующие аэробные актиномицеты: Actinomadura madurae, Actinomadura pelletierii, Streptomyces somaliensis, Nocardia brasiliensis, Nocardia asteroides, Nocardia otitis-caviarum, Nocardia transvalensis и Nocardia dassonvillei. Микроорганизмы, вызывающие мицетомы, отличаются географическим распространением, цветом друз и, возможны различия в клинических проявлениях, вызываемых ими патологических процессов.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ.

В 1842 г. Gill описал заболевание у больных, наблюдаемых в индийской провинции Мадура и назвал это заболевание «мадурская стопа» или мадуромицетома, выделив возбудитель Madurella и  Actinomadura.  В 1874 г. Carter дал полное описание заболевания в Индии. В настоящее время мицетома широко распространена в тропических регионах всего мира и менее часто встречается в зонах с умеренным климатом. Наиболее часто заболевание встречается в Мексике, Саудовской Аравии, Венесуэле, Йемене и в государствах, расположенных под Сахарой,  как бы «поясом» тянущихся от Сенегала к западному побережью - через Мали, Нигер, Конго и Судан – к Сомали на восточном побережье Африки. Наиболее частые причинные агенты мицетом в Северной Америке - Ps. boidii, которую находят в почве США и Канады. M. mycetomatis и  S. somaliniensis доминируют в тропических регионах Африки и Индии, а N. brasiliensis и A. madurae - наиболее частый возбудитель мицетом в Мексике, Центральной и Южной Америке. N. asteroides преобладает в Японии. Из 21 случая описанных Корнышевой В.Г. (1998) заболеваний мицетомой на территории России,  половину наблюдали у жителей Кавказа, 6 (29%) были жители Азербайджана и 4(9%) - жители Санкт-Петербурга, треть больных были жители Европейской части бывшего СССР, единичные случаи описаны у жителей Сибири, Дальнего Востока, Средней Азии, Урала и Алтая. Сельские жители и строительные рабочие составили 50% больных. Описана мицетома стопы, обусловленная  Ps. вoidii  у жителя г. Грозного и мицетома предплечья у жителя Тирасполя (44 года),  обусловленная  Strept. somaliniensis, возникшая после открытого перелома, полученного во время пребывания больного на Дальнем Востоке.

ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА.

Сапрофитические почвенные грибы пропадают в ткани ноги или руки во время  травмы, наиболее часто – это уколы шипами деревьев или травы, занозы или порезы камнем. Грудная клетка и спина обычно инфицируется сумками и мешками, загрязненными землей. Связки дров, которые перетаскивают на плечах или на голове, могут  привести к развитию мицетом шеи и головы. Инфекция начинается с кожи и подкожной клетчатки. Мицетома имеет тенденцию к распространению по фасциям к проксимальной, боковым и глубоким отделам, вовлекая соединительную ткань и кости.

В начале процесса характеризуется опухолью, образованием множественных свищевых ходов и фистул, которые соединены одни с другими, глубокими абсцессами и изъязвленными участками кожи. Прогрессирующая пролиферация грануляций и рубцовой ткани ведет к увеличению и нарушению формы пораженной части тела.

Гистологические исследования поврежденной ткани с окраской гематоксилином-эозином определяет нагноительную гранулему. Друзы видны внутри абсцесса, образованного нейтрофилами, эпителиоидными клетками, плазмоцитами и многоядерными гигантскими клетками, перемежающимися с участками фиброза. Внутри этого нагноительного фокуса гранулы окружены аморфным, эозинофильным, гомогенным гиалиноподобным материалом, который определяется как феномен Splendor-Hoeppli. Присутствие друз в патологическом материале так характерно, что позволяет сразу установить диагноз. Мицелий грибов внутри зерен легко увидеть при увеличении в 400 раз, в то время как актиномицеты трудно визуализировать даже при 800-кратном увеличении. Больные, пораженные мицетомой, часто имеют иммунодефицит по Т-клеточному типу, что подтверждается их неспособностью  реагировать на туберкулиновую пробу. Уровень иммуноглобулинов, например, IgG, нередко повышен, однако они не несут каких-либо защитных функций.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.

Мицетому наиболее часто встречают у мужчин в возрасте от 20 до 40 лет. Однако следует помнить, что в эндемических регионах заболевание встречается и у детей и у пожилых людей. Соотношение мужчин к женщинам составляет 5:1 (по другим данным 3,7:1). Часто ее обнаруживают у фермеров и других работников сельскохозяйственных регионов, у бедуинов и кочевников, которые часто повреждают кожу  колючками и занозами. Наиболее частые места инфекции – стопы, обычно тыл стопы (79%). По непонятной причине чаще поражается левая стопа. Безболезненные массивные опухолевидные уплотнения стопы «изрешечены» свищевыми ходями. Обычно жалобы редки, а температурная реакция возникает в случаях присоединения вторичной бактериальной инфекции. Случаи с вовлечением не стоп возникают вследствие работы с землей, сиденья и лежания на ней и включает другие части ног, торс, все части рук, голову, шею и ягодицы. Когда вовлекается волосистая часть головы, инфекция начинается обычно на задней части шеи ли и на лбу.

Ранние проявления – маленькие безболезненные папулы и узлы на подошве или тыле стопы, прогрессирующие в размере. Процесс быстрее развивается при актиномицетомах, чем при эумицетомах. Кожные проявления в виде отека, нарыва и формирования свищей. Когда процесс распространяется, подобные очаги наблюдают и в соседних частях. Старые свищевые ходы постепенно заживают и закрываются, но в других местах открываются новые. Таким образом, старые длительно протекающие мицетомы характеризуются множественными зажившими рубцами и свищами. После многих месяцев и лет течения возникает деструкция глубоких тканей, включая кости, что представлено как генерализованный отек, который, однако, в большинстве случаев остается безболезненным, исключая примерно 15% больных, обращающихся из-за болевого синдрома.

Заболевание прогрессирует как очаговые тканевые образования с формированием опухоли, участков нагноения и рубцов. Иногда формируется множество свищевых ходов, из которых выделяется гной с зернами. Инфекция никогда не распространяется гематогенно, однако может происходить распространение по лимфатическим путям - к региональным лимфатическим узлам и с последующим нагноением. Такие случаи требуют повторных хирургических вмешательств. Вовлеченные ткани могут также вторично загрязняться бактериями. Распространенность поражения мягких тканей лучше всего определять на магнитно-резонансной томографии (МРТ).

В костях  через надкостницу масса зерен постепенно может переходить в костную ткань и костный мозг, и иногда в таких случается спонтанный патологический перелом. Рентгенологическое исследование определяет множественные остеомиелитические поражения, которое можно описать как полости и периостальные образования новой костной ткани. Также иногда наблюдают остеопороз, вызываемый давлением окружающих отечных тканей и атрофию. Вследствие хронического периостального фиброза суставы иногда тугоподвижны. При мицетомах черепа наблюдали диффузное истончение костей, вызванное давлением кожных образований и иногда трабекулы, в некоторых местах, хотя и очень редко, могут быть и небольшие области остеолиза.

ДИАГНОСТИКА.

В типичных случаях предполагать наличие мицетомы позволяет следующая триада симптомов:

1. Плотные отеки.
2. Множественные свищевые ходы с гноем, содержащим зерна (друзы).
3. Типичная локализация на стопе.

Характерные зерна, выделяющиеся из свищей, имеют диаметр 0,2-3,0 мм и могут быть черные, белые, желтые, розовые и красные – в зависимости от возбудителя. Например, зерна видов Actinomyces, Nocardia, а также P. boydii – белые или желтоватые, тогда как Madurella образует черные зерна. Зерна бывает трудно рассмотреть прямо на стекле и требуется их фиксация в парафине и рассечение во многих местах. Окраска гематоксилином-эозином адекватно определяет зерна и хорошо подходит для диагностики. Окраска по Граму хорошо обнаруживает ветвящийся мицелий в актиномикотических друзах, а окраска по Гомори-Грокотт и Шифф-реакция определяет более широкий мицелий при эумицетомах. Образцы часто различаются по цвету, размерам, плотности и содержанию гематоксилина в зернах.

Более точный диагноз зависит от выделения культуры причинного микроорганизма – посева зерен. Зерна грибов насколько это возможно должны быть свободны от посторонних бактерий и. Клиновидная глубокая биопсия мицетомы позволяет получать хороший материал как для гистологического, так и культурального исследования. Перед помещением на питательную среду, зерна должны быть промыты в 70% спирте и несколько раз - в стерильном физиологическом растворе. Исследование биоптата предпочтительнее посева выделений из свищей, поскольку те могут содержать поверхностные микроорганизмы или быть мертвыми. Для первичного выделения актиномикотические зерна выращивают на среде Lowenstein-Jensen, а грибные – на кровяном агаре. Среда Сабуро без антибиотиков подходит для субкультур.

Обычно готовят две чашки: одна помещается при 37°С, а другая при 26°С. Характерные колонии должны развиваться в течение 10 дней.

Бактериальные колонии обычно гранулярные или как головки. В то же время грибковые колонии или бархатистые или пушистые. Дальнейшую идентификацию проводят при микроскопии грибов в лактофеноле синем и бактерий в окраске по Граму и Цилю-Нильсену. Серологическая диагностика доступна только в специализированных центрах.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА.

В эндемических районах безболезненные типичные подкожные уплотнения должны рассматриваться как вероятная мицетома с последующим исследованием даже при отсутствии свищей. В случаях, когда мицетома вовлекает кости, ее могут спутать с хроническим бактериальным остеомиелитом. Ботриомикоз – хроническая бактериальная инфекция, проявляющаяся как плотные фиброзные подкожные образования со свищами,  и тоже напоминает мицетому, поскольку даже зерна обнаруживают в виде гноя в тканевых образцах. Ботриомикоз встречается более часто, чем мицетома, и при нем иногда в процесс вовлекаются и внутренние органы. Этиологическим агентом ботриомикоза являются различные грам-положительные кокки (стафилококки, стрептококки) и грам-отрицательные бактерии (E. coli, Pseudomonas spp., Proteus sp.). При отсутствии свищей мицетома должна быть дифференцирована от доброкачественных и злокачественных опухолей, холодных абсцессов или от гранулем, возникающих в области уколов.

ЛЕЧЕНИЕ  И ПРОГНОЗ.

Нужна образовательная программа, чтобы были обращения к врачу как можно раньше. Хирургические лечение, которое все еще предпочитают некоторые врачи, обычно ведет к немедленному рецидиву или искаженным результатам относительно безопасности жизни. Мицетома во всех ее стадиях может поддаваться только консервативной терапии или в комбинации с локальным хирургическим вмешательством. В хирургических вмешательствах проводят только операции по уменьшению объема, а ампутации и дизартикуляции должны быть исключены. Успех терапии зависит не только от разницы между актиномицетомами и эумицетомами, но и также от видов возбудителя.

Во всех случаях актиномицетомы используют комбинации двух препаратов. Одни из них всегда стрептомицина сульфат в дозе 14 мг/кг ежедневно в течение одного месяца и через день в дальнейшем. У больных с мицетомой, вызванной A. madurae, применяют дапсон перорально в дозе 1,5 мг/кг утром и вечером. При мицетомах, обусловленных S. somaliensis тоже проводят лечение сначала дапсоном, но при отсутствии результата после 1 месяца меняют на ко-тримоксазол (бисептол) в таблетках 23 мг/кг/день за два приема. Мицетомы, обусловленные  A. pelletierii лучше отвечает на стрептомицин и ко-тримоксазол, то же относится к N. brasiliensis. Тем не менее, некоторые мицетомы, вызываемые Nocardia, в Америке лечат ко-тримоксазолом и дапсоном. Амикацин является препаратом второй линии, что связано с имеющимися побочными эффектами. Лечение состоит в введении 15 мг/кг/день за два приема – 3 недели и бисептол 35 мг/кг/день – 5 недель. Цикл повторяют дважды, и редко когда требуется проведение третьего курса. Эумицетома, вызванная M. mycetomatis часто отвечают на кетоконазол 200 мг 2 раза в день и оперативные местные очистки. Имеются данные об успешном применении итраконазола 200 мг 2 раза в день. Редкие случаи мицетом, вызванные Acremonium fasciforme, Aspergillus flavus или Fusarium хорошо отвечают на итраконазол в дозе 200 мг 2 раза в день. Внутривенное введение липосомального амфотерицина В использовали при мицетомах, обусловленных M. grisea и Fusarium spp. В общей дозе 3,5 г и c максимальной дневной дозой 3 мг/кг. В описанном случае была получена только временная ремиссия.

Во всех случаях медикаментозной терапии лечение продолжали не менее 10 мес.  Хотя побочные эффекты и редки, больным в зависимости от выбора лекарственного препарата надо регулярно делать общие клинические анализы крови, мочи, определять биохимические показатели функции печени.