Проблемы медицинской микологии.-2000.-Т.2,№4-.

МИКСТ БАКТЕРИАЛЬНО-МИКОТИЧЕСКИЕ МЕНИНГИТЫ У ДЕТЕЙ

М.Н.Сорокина¹ , Ф.П.Романюк² , Т.Н.Трофимова² , Т.В.Злотникова¹ , А.С.Иова¹ , С.М.Игнатьева²

Научно-исследовательский институт детских инфекций, медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург, Россия

© Коллектив авторов, 2000

На основании анализа 32 случаев выявлены варианты течения микст бактериально-грибковых менингитов, обусловленных грамположительными и грамотрицательными бактериями в сочетании с дрожжевыми и плесневыми грибами. Предложены методы этиотропной терапии с интравентрикулярным введением антифунгальных препаратов преимущественно через резервуар Оммайя.

Ключевые слова: аспергиллез, дифлюкан, кандидоз, менингоэнцефалит, нейросонография, резервуар Оммайя, фунгизон

Mixt BACTERIAL-mycotic MENINGITIS in CHILDren

M.N. Sorokina¹ , F.P. Romanuk² , T.N. Trofimova² , T.V.Zlotnikova¹ , A.S.Iova¹ , S.M.Ignatjeva²

Research Institute of Children Infections, Medical Academy of Postgraduate Education, Saint Petersburg, Russia

© Collective of authors , 2000

Variations of mixed bacterial and fungal meningitides, due by different bacterial species in a combinations with yeast and mould fungi are detected in 32 patients-children. Methods of etiotropic therapy with intraventricular administering of antifungal substances principally through Ommaya reservoir are proposed.

Key words: aspergillosis, diflucan, fungison, meningoencephalitis, neurosonographia, Ommaya reservoir

Возбудителями грибковых заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) наиболее часто являются различные дрожжевые организмы, особенно - Candida spp., составляющие 78-85% от всех выделенных патогенов [1-4]. Их развитие как оппортунистических инфекций определяется конфликтом между факторами патогенности возбудителя и механизмами антифунгальной защиты. Контакт патогена с человеком обычно ограничивается либо носительством, либо транзиторной стадией, когда может происходить самоизлечение от инфекции. Наличие иммунодефицитного состояния способствует развитию системного грибкового заболевания ЦНС [2,5]. Больше известны первичные грибковые менингоэнцефалиты (МЭ), развивающиеся в результате неонатального сепсиса или моноинфекции ЦНС у новорожденных, особенно – у недоношенных с признаками органического поражения мозга, в результате проведения интенсивной терапии с применением мер реанимации (ятрогенные факторы). Однако в последние годы все большее значение приобретает развитие микозов ЦНС, возникающих на фоне бактериальных гнойных менингитов (БГМ), которые могут осложнить течение нейроинфекции в любом возрасте и привести к тяжелой инвалидизации или смерти ребенка. При этом грибы проникают в структуры нервной системы вследствие “прорыва” естественных барьеров кожи и слизистых оболочек, нарушения структуры и функции гематоэнцефалического барьера, обусловленных подавлением локальных иммунных реакций в ЦНС в результате первичных БГМ. Грибковые осложнения при БГМ у детей недостаточно изучены в плане клинико-неврологической и лабораторной диагностики. Особое значение в объективизации ведения больных приобретают современные методы лучевой диагностики (нейросонография - НСГ, компьютерная томография - КТ, магнитно-резонансная томография - МРТ), диагностическая значимость которых при данной патологии недостаточно изучена; также отсутствуют сведения о показаниях к проведению антибактериальной и антифунгальной терапии, об оптимальных методах введения препаратов, длительности и обоснованности лечебных воздействий.

Целью настоящей работы была разработка клинико-неврологических критериев диагностики у детей грибковых поражений ЦНС, развившихся на фоне БГМ, в сопоставлении с диагностическими возможностями методов НСГ, КТ, МРТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами проведен анализ клинического течения и исходов сочетанных форм бактериально-грибковых менингоэнцефалитов у 32 детей в возрасте от 1 месяца до 5 лет. Преобладали дети раннего возраста: 1 - 12 месяцев (74%); дети от 1 года до 5 лет составляли 26%. Пациенты были разделены на три группы. Первую составили 8 детей первых месяцев жизни, у которых имелись признаки перинатального заражения грибами кожи и слизистых оболочек, но системный микоз с проникновением в ЦНС возник на фоне бактериального (стафилококкового, стрептококкового, эшерихиозного) менингита. У 16 детей второй группы (возраст от 6 мес. до 5 лет) грибковое поражение ЦНС развилось в результате осложненных форм БГМ, преимущественно пневмококковой и гемофильной этиологии. В третьей группе (8 детей) вторичный микозно-бактериальный (Enterococcus sp., E.coli) менингоэнцефалит был связан с вентрикулоперитонеальным шунтированием. Этиология грибковых менингоэнцефалитов была обусловлена в 68% случаев Саndida albicans, в других- C. tropicalis, C. krusei, Аspergillus fumigatus.

В результате проведенного анализа установлено, что развитие микоза ЦНС становится наиболее вероятным при острых БГМ с осложненным и затяжным течением. Существенную роль играют и ятрогенные факторы, к которым относят применение реанимационных пособий, катетеризацию сосудов, частые повторные люмбальные и вентрикулярные пункции, вентрикулоперитонеальные шунты, длительную антибиотикотерапию. Как и для любых форм микоза, имеет значение наличие в анамнезе заболевшего орофарингеального кандидоза или дисбиоза – причин диссеминации инфекции. У детей первой группы БГМ был обусловлен стрептокококком группы В, стафилококком, сальмонеллой, кишечной палочкой и отличался тяжестью течения, в части случаев имел место сепсис, что требовало длительной антибиотикотерапии. Клинически БГМ проявлялся неспецифическими симптомами: нестойкостью лихорадки, нарастающим беспокойством, отказом от еды, вздрагиваниями, эпизодическими или повторными судорогами, немотивированным возбуждением или вялостью, запрокидыванием головы. При госпитализации в клинику определяли расхождение швов черепа, выбухание и напряжение большого родничка, а в ряде случаев - его западение, расширение венозной сети головы и верхней части груди, симптом Греффе, прогрессирующее расстройство сознания и нарушение витальных функций. При адекватной антибиотикотерапии в течение недели отмечали улучшение общего состояния, снижение температуры тела, уменьшение воспалительных изменений в крови и ликворе. Так, плеоцитоз с пятизначных показателей уменьшался до двух - трехзначных, однако уровень белка имел тенденцию к возрастанию. Существенным показателем нестабильности состояния были данные НСГ-мониторинга головного мозга, которые свидетельствовали о продолжающемся воспалительном процессе, ухудшении показателей в виде нарастания наружной и внутренней гидроцефалии. На 9-12 сутки четко обнаруживались и клинические признаки ухудшения, которые проявлялись нарастающей вялостью, гиподинамией, сменой симптомов возбудимости и сонливости, срыгиваний на фоне непостоянной субфебрильной лихорадки в течение суток. Из показателей анализа крови заслуживали внимание лейкопения, нейтропения, снижение Т-лимфоцитов, высокое СОЭ, а в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) — колеблющийся трехзначный плеоцитоз с нарастанием числа макрофагов и прогрессирующая протеинорахия (до 1-3 г/л). Продолжение антибиотикотерапии со сменой препаратов не приводило к выздоровлению. Наоборот, медленно, но неуклонно прогрессировал гипертензионно-гидроцефальный синдром, свидетельствующий о развитии кандидозного МЭ.

Особенностью клинических проявлений у детей 2 группы явилось тяжелое и длительное течение БГМ преимущественно бактериальной этиологии (Haemophilus sp., Streptococcus pneumoniae). У данных пациентов отсутствовала нормализация ЦСЖ в течение 3-4 недель при проведении нескольких курсов антибактериальной терапии, отмечали нарастание белково-клеточной диссоциации; клинически — вялое интермиттирующее течение с сохраняющимися симптомами интоксикации, субфебрильной лихорадкой, периодическими “свечками” гипертермии, наличием в крови нейтро- и лимфопении, высокого СОЭ. При этом обращали на себя внимание сохранность сознания при общей адинамии, мышечной гипотонии и гиперрефлексии и нарастание размеров окружности головы, ее синюшность (за счет расширения венозной сети), запрокидывание головы, бледность и похудение ребенка с явными признаками нарастающего нейротрофического синдрома. Применение (ex juvantibus) дифлюкана уже на 3-5 сутки приводило к улучшению состояния. Затем в 70% случаев получено лабораторное подтверждение кандидозной инфекции ЦНС; несмотря на негативные результаты лабораторных исследований у 1/3 больных, положительный терапевтических эффект от дифлюкана позволил остановиться на диагнозе для них - вторичный грибковый МЭ. Лечение дифлюканом проводили из расчета 10 мг/кг в течение 14-21 суток, и оно сопровождалось выздоровлением больных.

Особой тяжестью течения отличались затяжные формы БГМ у 8 больных, лечившихся в других стационарах городов и поступивших в НИИ детских инфекций (НИИДИ) через 3-6 месяцев от начала заболевания. Все дети получили многочисленные курсы антибиотикотерапии по поводу вяло текущего септического состояния неясного генеза и/или БГМ, отличавшегося волнообразным, периодически обостряющимся, течением. Поздняя индикация микобиоты или неадекватность антифунгальной терапии привели к хроническому рецидивирующему развитию МЭ, неврологическим осложнениям в виде вентрикулита и спаечного процесса в субарахноидальном пространстве, а в особо тяжелых случаях — к окклюзионной гидроцефалии на уровне Сильвиева протока (Sylvian canalis) (Рис.1а) и Монроевых отверстий (Рис. 1б).

Наиболее сложную проблему представляет лечение микст-грибково-бактериальной инфекции ЦНС, проходящей на фоне врожденного иммунодефицита, что иллюстрируется нижеприведенным случаем.

Больная Л, 1 год 4 мес., история болезни №1419. Диагноз: менингоэнцефалит бактериально-грибковой этиологии (Candida albicans, Aspеrgillus fumigatus + Streptoccoocus pneumonia, Haemophilus influenzae); кандидоз орофарингеальный, кишечника, почек (C.krusei, С. tropicalis). Родилась на 34-ой неделе гестации с признаками органического поражения мозга, врожденной цитомегалией. Заболела в возрасте 11 месяцев, лечили по поводу вяло текущего сепсиса. В течение 4 месяцев проводили антибиотикотерапию, в том числе цефалоспоринами последних генераций, карбапенемом, аминогликозидами. При поступлении ребенка в НИИДИ на 5 месяце заболевания выявлена клиника микст-бактериального менингита (S.pneumoniae+ H.influenzae) и системного микоза с поражением ЦНС, обусловленного C.albicans, C krusei, C.tropicalis и Asрirgellus fumigatus. На НСГ выявлены выраженные наружная гидроцефалия, характеризующаяся расширением межполушарной щели до 4/10 мм и увеличением диастаза кость-мозг до 2 мм, и внутренняя гидроцефалия (индекс тел боковых желудочков - 0,28), диагностирован вентрикулит, проявляющийся в яркости и утолщении эпендимы до 3 мм, неоднородности ликвора в желудочках мозга. Проводили комплексную терапию меронемом и антифунгальными препаратами: дифлюканом (10 мг/кг) и фунгизоном (1 мг/кг) в течение 10 дней с последующим интравентрикулярным (через резервуар Оммайя) введением 0,25 мг фунгизона через день (Рис. 2). В результате лечения (в течение 12 дней) произошла нормализация показателей ЦСЖ, однако быстро прогрессировала окклюзионная гидроцефалия на уровне Сильвиева протока, что привело к летальному исходу. На НСГ четко прослежена динамика нарастания окклюзии в виде уменьшения субарахноидальных пространств и расширения боковых желудочков (увеличение индекса тел боковых желудочков до 0,4) и особенно - третьего желудочка мозга (увеличение размеров в 2,5 раза). В связи с быстрым нарастанием окклюзионной гидроцефалии у ребенка с врожденной органической патологией мозга при полиэтиологичном системном заболевании шунтирующие операции признаны нецелесообразными.

Аспергиллез головного мозга составляет 10–20% от всех случаев инвазивного аспергиллеза и характеризуется высокой летальностью, которая, по данным разных авторов, составляет от 90 до 100% [4,6]. В отличие от кандидоза ЦНС, очаги аспергиллезного поражения развиваются в паренхиме мозга, клинически проявляются единичными или множественными абсцессами, менингитом, а также эпидуральными абсцессами. На рис. 3 представлены МРТ ребенка М. (8 лет) с прогрессирующим инвазивным аспергиллезом головного мозга, множественными абсцессами левой гемисферы, которые возникли на фоне выраженной иммуносупрессии, в данном случае обусловленной полихимио- и лучевой терапией в фазе ремиссии ганглионейробластомы средостения. Этиология доказана культуральным выделением и определением антигена A. fumigatus. Многократные нейрохирургические операции и повторное применение амфотерицина В и амбизома оказывали лишь временный эффект, и через 34 месяца после выявления инвазивного аспергиллеза головного мозга наступил летальный исход.

В отличие от аспиргиллеза, кандидоз нервной системы отличается более благоприятным течением при условии адекватного подбора антифунгальной терапии.

Больной С., 6 мес., история болезни № 5558. Диагноз: гнойный менингоэнцефалит бактериально-грибковой этиологии (высев пневмококка, выделение антигена C.albicans из ЦСЖ), хронически-рецидивирующее течение. Заболел на 2-й неделе жизни, лечили в течение 5 месяцев по поводу БГМ в г. К. Поступил в НИИДИ на 6 месяце заболевания в тяжелом состоянии с постоянной субфебрильной лихорадкой с периодическими “свечками” до 40 ° С. Отмечали отказ от еды, гипотрофию. Положительные симптомы: ригидность затылочных мышц, симптом Кернига. Голова гидроцефальной формы (ОГ=45 см), большой родничок - 7ґ 6 см, напряжен, выбухает, открыт малый родничок, расширен сагитальный шов. Задержка психомоторного развития, атаксия, левосторонний гемипарез. При люмбальной пункции ликвор мутный, нейтрофильный плеоцитоз свыше 510·10⁶/л, белок – 1 г/л; в нем выявлен антиген C.albicans, из ЦСЖ и крови получена культура пневмококка. При поступлении (по данным НСГ) выявлены яркость и расширение борозд, извилин, сосудистых сплетений, выраженная наружная гидроцефалия (расширение межполушарной щели до 9/18, диастаз “кость- мозг” - до 6 мм), признаки вентрикулита, характеризующиеся яркостью и утолщением эпендимы до 3 мм, неоднородность ликвора в просвете желудочков и в конечной цистерне спинного мозга. С помощью МРТ головного мозга (19.10.98), помимо вышеперечисленных изменений, дополнительно выявили очаги демиелинизации в перивентрикулярных областях передних и задних рогов боковых желудочков. Антибактериальную терапию проводили пенициллином в сочетании с внутривенным (в/в) введением дифлюкана в дозе 10 мг/кг в течение 10 суток. Несмотря на улучшение клинических показателей и уменьшение плеоцитоза, в ЦСЖ росла белково-клеточная диссоциация, сохранялся гипертензионно-гидроцефальный синдром. Отсутствие положительной динамики течения менингита определило показания к расширению антифунгальной терапии фунгизоном, который вводили внутривенно и эндолюмбально в течение 2 недель, а также интравентрикулярно через резервуар Оммайя в дозе 0,25 мг через день в течение 10 дней под контролем микологического и клинического исследований ЦСЖ. В результате проведенного лечения была достигнута стерильность вентрикулярного и люмбального ликвора, исчезновение из него антигена C. albicans и бактериобиоты. Отмечено исчезновение клинических признаков менингита, а в последующем -нормальное моторное развитие ребенка с небольшой темповой задержкой речи. При НСГ выявлено купирование признаков субарахноидального воспаления и вентрикулита. На МРТ (Рис.4) отмечено уменьшение наружной и внутренней сообщающейся гидроцефалии, атрофические изменения в передних отделах мозга.

Подчеркиваем необходимость этапного антифунгального лечения, интратекального введения при развитии вентрикулита, комбинирование антифунгальных препаратов при малой эффективности только дифлюкана. Сочетание с иммунотерапией препаратов интерферона (виферона), стимуляторов клеточного иммунитета (ликопида, рибомунила) также является необходимым звеном лечения, учитывая иммунодефицит по клеточному типу у детей, переносящих грибковую инфекцию ЦНС.

Третья группа больных характеризовалась развитием грибково-бактериального МЭ в постоперационном периоде вентрикулоперитонеального шунтирования. Бактериобиота чаще была представлена эшерихиями, клебсиеллой, энтерококком, а грибковая - Candida spp. Во всех случаях, уже на 3 неделе заболевания, определялись признаки вентрикулита. При этом у одного из пациентов отсутствие адекватной терапии вследствие резистентности микробиоты привело к быстрому прогрессированию гипертензионно-гидроцефального синдрома, атрофии коры головного мозга и летальному исходу (Рис. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

На основании собственных наблюдений и данных литературы можно говорить о возросшей роли микромицетов при осложненном течении БГМ. Трудности диагностики при этом объясняются неспецифичностью клинической симптоматики, из которой наибольшего внимания заслуживает нарастание гипертензионно-гидроцефального синдрома на фоне хронически рецидивирующего менингита. Грибковый МЭ сопровождается выраженной гранулематозной реакцией в стенке желудочков (Рис. 6), что приводит к развитию окклюзионной гидроцефалии, чаще - на уровне Сильвиева протока, отверстий Монро, Люшка и Мажанди. Грибы могут вызвать абсцессы или гранулемы мозга как изолированные, так и в сочетании с менингитом. Паренхиматозное поражение мозга особенно характерно для аспергиллезной инфекции, но может быть обусловлено и любыми другими грибами, вызывающими инфекции ЦНС, в том числе Cryptococcus spp., Candida spp. Основными критериями диагностики по НСГ и МРТ являются признаки вентрикулита, прогрессирующая наружная и внутренняя гидроцефалия, а также появление паренхиматозных изменений мозга типа множественных абсцессов и гранулем на фоне нарастающей атрофии мозга.

При подозрении на микоз ЦНС следует проводить выделение возбудителя, микроскопическое исследование нативного материала и определение антигена и антител методами реакции непрямой гемагглютинации (РНГА) и реакции непрямой гемагглютинации (РТНГА). Наиболее рациональной представляется сочетанная антибактериальная, антифунгальная и иммуностимулирующая терапия. Антифунгальную терапию при микозах ЦНС следует начинать с препаратов, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер (дифлюкан, анкотил). Известна низкая концентрация амфотерицина В, создающаяся даже при внутривенном введении. Согласно нашему опыту, введение малых доз амфотерицина В более рационально проводить интратекально. При этом методом выбора является интравентрикулярный путь введения через резервуар Оммайя. Дифлюкан эффективен при кандидозе, родоторулезе, криптококкозе. Однако при аспергиллезе и микст-инфекциях более эффективен амфотерицин В (0,6 –1 мг/кг в сутки) в сочетании с анкотилом (150 мг/кг в сутки).

Поскольку грибковая инфекция развивается у иммунокомпрометированных пациентов [7] рекомендуют, наряду с антимикотической, проводить иммунокоррегирующую терапию тяжелых, септических форм кандидоза, включая МЭ.

ВЫВОДЫ

1. Клиническими критериями грибкового МЭ у детей, переносящих острые нейроинфекции, являются: вторая волна клинического ухудшения состояния (чаще на 9-12 сутки заболевания), нарастание симптомов внутричерепной гипертензии и гидроцефалии при первоначальной эффективности антибиотикотерапии, либо затяжное, интермиттирующее течение МЭ и нарастание белково-клеточной диссоциации в ЦСЖ. Косвенным показателем грибкового заболевания ЦНС является положительный эффект применения дифлюкана, который клинически проявляется уже на 3-5 сутки.

2. Достоверными признаками диагностики микоза являются положительные результаты выделения культур гриба из ЦСЖ, крови, мочи, кала, а также диагностические титры антител и антигена в ЦСЖ и крови.

3. Достоверное диагностическое значение для оценки динамики развития бактериально-грибкового МЭ имеет мониторинг НСГ, а также данные КТ и МРТ, позволяющие выявить структурные нарушения мозговой ткани, что дает возможность разрабатывать стандарты восстановительной терапии этих больных.

4. Тактика лечения БГМ включает: в остром периоде — применение адекватной антибиотикотерапии, при затяжном осложненном течении и лабораторном подтверждении микст-форм бактериально-грибковых МЭ — проведение сочетанной терапии антибиотиком и дифлюканом. При недостаточной эффективности последнего можно вводить фунгизон парентерально через резервуар Оммайя.

Литература

1. Караев З.О., Романюк Ф.П., Санталова Ф.П. Кандидозный и кандидо-бактериальный менингоэнцефалит у детей: вопросы клиники, диагностики, лечения //Педиатрия.-1985.- №12.- С.55-56.
2. Романюк Ф.П., Шабалов Н.П. Неонатальный кандидоз // Педиатрия.-1995.- №3.- С.77-81.
3. Lai P.N., Lin S.M., Pan H.B. Disseminated miliary cerebral candidiasis //American J. Neuroradiology.-1997.- Vol. 18, №7.- P.1303-1306 (293).
4. Dupont B. Mycoses opportunistes en pediatrie. //Archives Francaises de Pediatrie.-1985.-Vol.42.- Р. 943-949 (197).
5. Moreno M.T., Vargas S., Poveda R. Neonatal sepsis and meningitis in a development Latino-America country // Pan-pediatr. Infect. Dis J. –1994.-Vol. 13, №6. - P.516-520.
6. Avet-Loiseau H., Cohen J.Y. Propable disseminated cerebral aspergillosis recovery with medical treatment // Nouvelle Revue Francaise Hematologie.-1994. –Vol. 36, №6. - P. 419-422 (99).
7. Самсыгина Г.А. Антимикотическая и иммунокоррегирующая терапия тяжелых форм кандидоза // Проблемы медицинской микологии. – 2000.- Т. 2, № 2.- С.45.