Аспергиллезный синусит.

Stefan Schwartz и Markus Ruhnke

Фрагмент главы 24 из монографии «Aspergillus fumigatus and Aspergillosis», Ed by J.P. Lungi and W.J.Stenbach, 2009, ASM Press, Washington.

Введение. Грибы рода Aspergillus наиболее часто выделяемый патоген у больных с грибковыми синуситами. Аспергиллез придаточных пазух носа практически всегда является следствие попадания спор из воздуха путем вдыхания. Иногда заболевание может случаться как осложнение после инвазивных процедур, таких как трассфеноидальные оперативные вмешательства. В добавок аспергиллез максиллярных синусов был описан в сочетании с лечением зубов, например при эндонтической терапии. У таких пациентов происходит перемещение пломбировочного материала из корневого канала в максилярные синусы, что случается довольно часто. Интересно, что экспериментальные данные показывают, что цинк, потенциально освобождающийся из пломбировочного материала, способствует росту грибов Aspergillus.

Риносинуситы, вызываемые грибами Aspergillus были впервые описаны более чем сто лет назад, но предложения по всеобъемлющей классификации грибковый синуситов, которые учитывают клинически, рентгенологические и гистологические характеристики не были опубликованы до 1997г. Первичная картина, которая позволяет различать различные формы грибковых синуситов, состоит в отсутствии (неинвазивные синуситы) или наличии (инвазивные синуситы) инвазии грибковыми элементами и некроз тканей. Аспергиллезная инфекция придаточных пазух носа может быть разделена на пять основных подтипов. Инвазивные формы это острый синусит (скоротечный, молниеносный), хронический синусит (вялотекущий) и хронический гранулематозный синусит; тогда как неинвазивные формы это грибной комок (аспергиллема) и аллергический грибковый синусит (Табл. 1).

Несмотря на эту классификацию аспергиллезных синуситов, разделяющую их как минимум на пять подтипов, эпидемиологические данные о частоте и распространении этих названий ограничены. В одной и самых больших опубликованных серий были проанализированы данные, полученные от 86 пациентов с гистологически доказанной грибковой инфекцией пазух неса (Driemel et al., 2007). Инвазивные грибковые синуситы наблюдали у 22 пациентов (11 мужчин) средний возраст которых составил 57 лет (от 22 до 84 лет). Из них 41% имели иммунодефицитные состояния, включая сахарный диабет (три пациента), различные злокачественные заболевания (пять пациентов) и бактериальный эндокардит (один пациент). Грибной комок был выявлен у 60 пациентов (из них 26 мужчин), которые имели средний возраст 54 года (от 22 до 84 лет). Иммунодефицитные состояния наблюдали только у 15% (9/60) этих пациентов, включая сахарный диабет (двое пациентов), солидные опухоли с комбинированной химиотерапией и лучевой терапией (четыре пациента). Аллергический грибковый синусит был описан только у четырех пациентов, которые имели более низкий средний возраст 43 года (от 17 до 63 лет) по сравнению со всеми другими больными.

Интересно, что другие сообщения об острых инвазивных грибковых синуситах обнаруживали эту форму исключительно при тяжелых иммунодефицитных состояниях, особенно у больных со злокачественными гемобластозами, такими как острый лейкоз или состояния после трансплантации костного мозга. Наконец, существуют аллергические грибковые синуситы, которые в этой главе рассматриваться не будут.

Неинвазивный аспергиллезный синусит.

Острый риносинусит в большинстве случае вызывают бактериальные или вирусные патогены. При хронических и рецидивирующих формах неинвазивных риносинуситов причинным патогенном могут быть и грибы. Представленные симптомы обычно неспецифичны и могут привести к задержке постановки диагноза. Тем не менее, в изолированных сфеноидных синусах примерно 20% заболеваний могут вызвать грибные комки, в которых грибы Aspergillus выступают как наиболее частый патоген. До 60% случаев процессов с формированием грибковых комков культура грибов может не быть определена, а основой диагноза может быть только гистологическое исследование.

Классификация.

Неинвазивные формы аспергиллезных синуситов практически всегда случаются у иммунокомпетентных больных, которые в основном можно разделить на аллергические синуситы и грибковые комки в синусах, или мицетомы. Тем не менее, в других публикациях представлены и другие проявления. В проспективном исследовании из Индии описаны три типа аспергиллеза придаточных пазух носа, которые были названы как хронический инвазивный, неинвазивный (грибной комок) и неинвазивный деструктивный. при неинвазивных дерструктивных и хронических инвазивных заболеваниях проводилась дополнительная химиотерапия.

Диагностика.

Большинство больных с аллергическим грибковым синуситом страдают от хронического синусита, назальных полипов, астмы и атопии. Признаками аллергического грибкового синусита является наличие «аллергического муцина» в синусах, который часто многослойный и состоит из клеточного детрита, эозинофилов, кристаллов Шарко-Лейдена и лишь небольшое количество грибковых элементов. Вторая неинвазивная форма аспергиллезных синуситов, мицетома синуса, предпочтительно называть грибным комком или аспергиллемой. В турецком исследовании, выполненном между 1993 и 1997 годами, описано 27 случаев грибковых синуситов. 22 из них были неинвазивными формами и 5 инвазивными. У одиннадцати пациентов была диагностирована мицетома, девять имели аллергический грибковый синусит, три имели острый скоротечный (молниеносный) синусит и два хронический вялотекущий синусит, хотя два пациента не были включены ни в какую из четырех подгрупп синуситов. Во всех случаях мицетом грибковый патоген был идентифицирован как Aspergillus.

Пациенты с аспергилемой синусов обычно отмечают боли в лице, назальную обструкцию, выделения из носа и дурной запах (какосмия). На рентгенограмме обычно отмечается одностороннее поражение максилярного синуса, однако могут вовлекаться и несколько синусов. У большинства пациентов с аспергиллемой синусов компьютерная томография (КТ) определяет гетерогенную плотность в поврежденных синусах, включая микрокальцификаты или материалы металлической плотности. Эти рентгенологические изменения определяются отложением солей кальция и формированием грибковых конкрементов. Обнаружение мицелия грибов в грибном комке обладает более чем 90% чувствительностью в постановке диагноза, тогда как культуральное исследование имеет гораздо меньшую чувствительность (менее 30%) в этом подтипе грибковых синуситов. Таким образом, вследствие низкой чувствительности микологического культурального исследования, для постановки диагноза грибкового синусита следует всегда проводить гистологическое исследование. Какие факторы, исключая аллергию, вносят вклад в формирование аспергиллезного синусита у иммунокомпетентных пациентов в большей степени неизвестно. Недавние данные, полученные после исследования иммунокомпетентных кроликов, показали, что нарушение аэрации придаточных пазух носа является фактором попадания спор грибов и важнейшим фактором, ведущим к развитию грибковых синуситов.

Несмотря на отсутствие инвазии грибов в ткани при аллергических грибковых синуситах, вызванных грибами рода Aspergillus, и аспергиллеме придаточных пазух носа, при этих подтипах грибковых синуситов может развиваться включение соседних структур в воспалительный процесс, что иногда требует оперативного лечения. Аллергические аспергиллезные синуситы или аспергиллемы придаточных пазух носа могут сопровождаться орбитальным и даже интракраниальным распространением, вызывающим проптоз, диплопию, потерю зрения и паралич черепного нерва. У некоторых лиц с аллергическим грибковым синуситом или аспергиллемой придаточных пазух носа может быть обнаружена эрозия кости, что происходит обычно вследствие хронического воспаления и расширения грибковой массы в большей степени, чем вследствие инвазии грибов в ткани. Могут быть повреждены любые пазухи, но преобладает поражение lamina papiracea.

В серии, описанной Liu и соавторами, описан 21 иммунокомпетентный больной, средний возраст 25 лет (от 9 до 46 лет) и соотношение мужчины/женщины 3,75:1. Все пациенты имели в анамнезе хронический синусит с рентгенологическими данными о вовлечении множественных синусов. У пятнадцати были носовые полипы, восемь имели эрозии кости, выявленные на КТ, у восьми имелось интракраниальное распространение и шесть имели процесс с вовлечением lamina papiracea.

Вследствие распространения воспалительного процесса с эрозией кости в подгруппе иммунокомпетентных пациентов с неинвазивными грибковыми синуситами, некоторые авторы придумали термин «деструктивный неинвазивный аспергиллез придаточных пазух носа» и «эрозивный грибковый синусит», определяя это заболевания как промежуточную форму между аспергиллемой, аллергическим и хроническим грибковым синуситом, однако эти термины не определяют основные причины заболевания.

Таблица 1. Клинико-патологические подтипы аспергиллезного синусита.

Терапия.

Лечение неинвазивного аспергиллезного синусита состоит в хирургическом удалении аллергического муцина или грибкового комка и аэрация синусов под эндоскопическом наблюдении. При использовании этих подходов, большинство больных с аспергиллезным поражением синусов получают длительную ремиссию и не нуждается в дополнительном лечении. Тем не менее, больные с аллергическими формами аспергиллезных синуситов часто дают рецидивы этого заболевания. Промывание изотоническим раствором, местная или системная кортикостероидная терапия, так же как и иммунокоррегирующая терапия могут предотвращать мукоидную закупорку и подавляет воспалительный ответ у этих пациентов.

Ограниченное количество инфекции не требует системной антифунгальной терапии, также не доказано улучшение у пациентов с неинвазивными формами аспергиллезного синусита. Тем не менее, кортикостероидная терапия может снижать местное воспаление, что связано со снижением числа рецидивов у пациентов с аллергическим грибковым синуситом. При наблюдении 21 пациента с аллергическим грибковым синуситом все получали трансназальную или транмаксилярную эндоскопию, проведенную для дебридимента или орошения, шести пациентам провели орбитальную декомпрессию и 3 – бифронтальную краниотомию для удаления интракраниального экстрадурального процесса. Ни у кого из больных не развивался выделение спинномозговой жидкости. В постоперационном периоде одного пациента лечили амфотерицином В, а другие 20 получали короткий курс кортикостероидов. Karci et al. доложил серию 27 пациентов с грибковым синуситом, включая 22 больных с неинвазивной формой аспергиллезного синусита, которых всех лечили эндоскопической хирургией синусов. Рецидив инфекции возник у 2 с аллергическим грибковым синуситом и у другого пациента с хроническим инвазивным синуситом в пределах 20 мес.

Острый (молниеносный) инвазивный аспергиллезный синусит.

Молниеносный или острый инвазивный аспергиллезный синусит был впервые описан как самостоятельное заболевание в 1980. Эта агрессивная форма аспергиллезного синусита характеризуется внезапным началом с быстрым прогрессированием и тенденцией к деструктивной инвазии в соседние структуры. Это процесс развивается исключительно у больных с выраженными иммунодефицитами, включая больных с глубокой нейтропенией (т.е. острый лейкоз, апластическая анемия и состояния после химиотерапии), больных СПИДом или больных после пересадки костного мозга. Следует отметить, что острый инвазивный аспергиллезный синусит встречается реже, чем инвазивный аспергиллез легких с частотой поражения синусов только 5% по сравнению с частотой легочных поражений более 56% среди больных с иммунодефицитами и с инвазивным аспергиллезом. Тем не менее, инвазивный аспергиллез легких и синусит у отдельных пациентов могут сосуществовать.

Доложенная частота инзвазивного грибкового синусита у больных с пересадками костного мозга варьирует между 1,7 и 2,6% в двух учреждениях в период между 1983 и 1993 годами. Kennedy et al. сообщили, что выживаемость при инвазивных грибковых синуситах не зависела от возраста больных, количества лейкоцитов в начале заболевания, дозы и типа антифунгальной терапии, а также степени хирургической резекции. Их исследование пришло к заключению, что только интракраниальное и/или орбитальное вовлечение является плохим прогностическим признаком. Значительная часть пациентов (50%) не выздоравливают от инвазивных грибковых синуситов несмотря на восстановление нейтрофилов после трансплантации. В этой серии 61% больных, которые погибли от инфекции имели перед этим существенные хирургические манипуляции против 55% тех, которые разрешились от инфекции. Напротив, Gillespie et. al. сделали заключение, что комплексная хирургическая резекция с отрицательными краями и восстановлением от нейтропении представляется критическим фактором для выживания больных с инвазивными грибковыми синуситами.

Микробиология и патология.

У большинства больных с острым инвазивным грибковым синуситом выделяли Aspergillus flavus. Kennedy et al. сообщили, что A. flavus (n=9), Aspergillus fumigatus (n=3) и другие неопределенные виды Aspergillus (n=2) были выделены от 26 пациентов с пересадками костного мозга и с инвазивным грибковым синуситом. Drakos et al. описали 11 пациентов с инвазивным грибковым синуситом, которые возникли среди 423 пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, и выделили A. flavus у 7 больных и Aspergillus qadrilineatus у 1 пациента. Тем не менее, большинство данных по инвазивным грибковым синуситам были опубликованы более, чем 10 лет назад и в этой связи современная эпидемиология A. flavus остается в большей степени неизвестной. Неясно, почему A. flavus, а не A. fumigatus является преобладающим плесневым грибом, обнаруживаемый при острых грибковых синуситах. Любопытно, что споры A. flavus несколько больше, чем у A. fumigatus (8 против 3,5 мкм), что может способствовать их задержке в верхних дыхательных путях. При острых инвазивных синуситах гистологическое исследование обычно показывает грибковую инвазию в слизистую, подслизистую оболочки, кость и сосуды с обширным тканевым некрозом. Инвазия тканей нейтрофилами обычно тоже присутствует, но может быть менее выражена или отсутствовать у больных с нейтропенией. Не так давно установлена важная роль нейтрофилов как защитного механизма против аспергиллеза параназальных синусов, что было определено на экспериментальных моделях на мышах, при которых нейтрофилы истощались при помощи антигранулоцитарных моноклональных антител. Наличие нейтрофилов было основой защиты придаточных пазух носа против острой аспергиллезной инфекции и в очищении выявленных мицелиальных масс.

Диагностика.

Постоянная инвазия грибов в соседние структуры частое и угрожающее осложнение, которое может привести к орбитальному целлюлиту, ретиниту, деструкции неба и формированию абсцесса мозга. Симптомы, которые могут помочь поставить быстрый диагноз в группе риска включают лихорадку, боли в лицевой области, назальную обструкцию или гнойные выделения, эпитаксис и периорбитальный отек. КТ или МРТ позволяет рано определить воспалительный отек мягких тканей, костную деструкцию или инвазию в соседние структуры и позволяет определить последующие диагностические мероприятия и хирургическое лечение. Достоверный диагноз острого инвазивного аспергиллезного синусита нуждается в проведении биопсии ткани, но это приводит к нежелательному риску кровотечений у пациентов в тромбоцитопенией и пожжет потребовать общей анестезии. Ригидная назальная эндоскопия может быть рекомендована у пациентов в группе риска со специфическими симптомами и может выявить изменение цвета слизистой, корки, изъязвления и может позволить сделать прицельную биопсию. Если биопсия возможна, обычная обработка препаратов трудоемка и задерживает постановку диагноза. В недавнем исследовании замороженные биоптаты сравнили с долговременными, полученными от 20 пациентов с инвазивными грибковыми синуситами. Оценка замороженных биоптатов дала чувствительность 84% и специфичность 100% наличия инвазивной грибковой инфекции. Кроме того, анализ замороженных биоптатов правильно отделил случаи аспергиллеза от неаспергиллезных. Используя эту технику, более быстрая диагностика может способствовать более быстрому началу соответствующей терапии и позволит определить объем необходимого оперативного лечения. Культуральное исследование тампонов из носа имеет приемлемую чувствительность, но довольно низкую специфичность касательно подозрения на инвазивный аспергиллезный синусит. Следует отметить, что культуры, полученные из назальных смывов у здоровых волонтеров, часто дают рост грибов (более 90%), включая виды Aspergillus.

Перспективными диагностическими подходами является идентификация грибов из грибных комков, полученных из максилярных синусов с использованием ПЦР с универсальными грибковыми праймерами на 28S rDNA и амплификационная идентификация методом гидролизации со специфическими видовыми пробами наряду с секвенированием включают грибы рода Aspergillus, такие как A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus и A. glaucus. В одном исследовании 112 образцов были получены от больных с гистологически доказанными грибковыми инфекциями. Восемьдесят один образец из максиллярных синусов был залит парафином и 31 были свежие биоптаты. Грибковая ДНК была обнаружены во всех свежих биоптатах и только у 71 (87,7%) залитого парафин образца тканей. Секвенационный анализ был наиболее чувствительной техникой, так как положительные результаты были получены у 28 (90,3%) свежих образцов по сравнению с 24 (77,4%) образцов с использование гибридизационной техники и только 16 (51,6%) образцов культуральным методом.

Лечение.

Когда присутствуют симптомы и проявления инвазивного аспергиллезного синусита, для получения материла для гистологического исследования должно проводится оперативное вмешательство и активное удаление мертвых тканей, которые могут поддерживать рост грибов. После этого широкоспектральная антифунгальная терапия должна быть назначена немедленно, еще даже до получения гистологических данных, подтверждающих тканевую инвазию. Комплексная резекция, включая большую резекцию, улучшает выживание и ее следует попытаться сделать.

Что касается антифунгальной терапии, то стандартом лечения в прошлом был амфотерицин В и он может использоваться как альтернативный препарат при недостаточности ресурсов. Напротив, в некоторых исследованиях был успешно использован итраконазол или один или в комбинации с амфотерицином В. Тем не менее, ответ на амфотериин В ограничен, так как результат полного излечения или уровень стойкой ремиссии составляет всего лишь примерно 30%. Используя липосомальный амфотерицин В в качестве терапии второй линии у семи пациентов с инвазивным синоназальным аспергиллезом, у которых терапия обычным амфотерицином В была безуспешной, Weber и Lopez-Berestein (1987) доложили излечение от этого заболевания у пяти пациентов. Напротив уровень смертности минимум 50% был повторно описан. Новейшие препараты, такие как каспофунгин, микафунгин или вориконазол, описаны как эффективное лечение острого инвазивного аспергиллезного синусита у иммуноскопрометированных больных в качестве монотерапии или в комбинации (препарат второй линии). Эти наблюдения показали, что эффект от новейших препаратов в качестве терапии второй линии в отдельных случаях осуществим даже без хирургического вмешательства. В целом, поскольку данные рандомизированных проспективных исследований нет, для этих редких показаний, стратегия антифунгальной терапии острого инвазивного аспергиллезного синусита должна соответствовать стратегии лечения нивазивного аспергиллеза легких, который поддерживает вориконазол как терапию первой линии.

Хронический нивазивный аспергиллезный синусит.

Пациенты с хроническим инвазивным аспергиллезным синуситом страдают от сопутствующих состояний, которые вызывают низкий уровень иммуносупрессии (например, плохо контролируемый сахарный диабет или длительное лечение кортикостероидами). Хронический инвазивный грибковый синусит может различаться от других двух форм инвазивного грибкового синусита его хроническим течением, плотными накоплениями мицелиалия с формированием мицетомы и связи с орбитальным апекс синдромом, сахарным диабетом и лечением кортикостероидами. Орбитальный апекс синдром характеризуется снижением зрения и подвижности глаза вследствие орбитальной массы. Это состояние может быть ошибочно диагностировано как воспалительного всевдотумора и перед соответствующим исследованием глаза и проведением биопсии может быть начата кортикостероидная терапия. Оптимальная лечебная стратегия до сих пор не определена, но вследствие плохого прогноза хронический инвазивный аспергиллезный синусит надо лечить так же как острый инвазивный аспергиллезный синусит, то есть антифунгальными средствами широкого спектра действия.

Хронический гранулематозный инвазивный аспергиллезный синусит.

Хронический гранулематозный синусит является синдромом медленно прогрессирующего синусита, связанного с проптозом, который также обозначается как вялотекущий грибковый синусит или первичная параназальная гранулема. При этом состоянии на гистологических препаратах отмечается выраженное гранулематозное воспаление. В соответствии с одним из определений первичная параназальная аспергиллезная гранулема является медленно прогрессирующей хронической инфекцией синусов, распространяющейся за границы пазух. Это наблюдали только у больных из Судана, Индии и по одному случаю описаны в Саудовской Аравии и в США. Микроскопически он отличается от хронической инвазивной грибковой инфекции: имеются псевдотуберкулы, содержащие гигантские клетки, гистиоциты, лимфоциты, плазматические клетки, новообразованные капилляры, эозинофилы и элементы грибов рода Aspergillus. Dawlatly и соавторы предположили, что в виду географической схожести северного Судана и Саудовской Аравии, в эту категорию можно отнести некоторые гранулематозный воспалительные состояния, случившиеся в Саудовской Аравии, при которых этиологический агент не был определен.

Описания, полученные не из Африки или Индийского субконтинента (например, из США), предполагают, что первичная параназальная аспергиллезная гранулема поражает почти исключительно афроамериканцев. Имеется ли тут влияние климата и/или генетическая предрасположенность пока неизвестно. Пациенты иммунокомпетентны и инфицируются почти исключительно A. flavus. Интересно, что у них часто наблюдается костная эрозия и тканевая деструкция, которая возникает как результат распространения массы нежели чем сосудистая инвазия. Большинство пораженных лиц имеют односторонний проптоз. Явная регрессия обычно случается после хирургического вмешательства, восстанавливающего адекватную аэрацию синусов. Тем не менее, частота рецидивов очень высока (примерно 80%) и имеются предположения, что использования антимикотиков может предполагать улучшение, однако оптимальная терапия таких состояний пока остается не ясной.