Вориконазол в лечении инвазивных микозов.

Наиболее частые возбудители инвазивных микозов это грибы Aspergillus и Candida spp. Частота возникновения инвазивных микозов за последние десятилетия удвоилась, и некоторые сообщения показывают 85% уровень смертности.

В недавних исследованиях вориконазол показал результаты по выживанию у больных инвазивным аспергиллезом, превышающие таковые при использовании амфотерицина В. В многоцентровом международном рандомизированном исследовании, в котором 144 пациента получали вориконазол, а 133 – амфотерицин B, почти 53% пациентов в группе, получавших вориконазол, имели полный или частичный ответ на терапию в течение 12 недель против лишь 32% в группе, получавших амфотерицин В. Кроме того, в группе больных, получавших вориконазол, отмечено существенно меньшее количество побочных эффектов за исключением увеличения случаев преходящих нарушений зрения. У получавших вориконазол также наблюдалось меньшее количество выраженных побочных эффектов в более раннем исследовании, которое оценивало использование вориконазола как альтернативу амфтерицину В в эмпирической антифунгальной у больных с нейтропенией и постоянной лихорадкой.

В мае 2002 г. вориконазол (Vfend, Вифенд) был разрешен для использования в США для первичной терапии острого инвазивного аспергиллеза, также как для вторичного или лечения более редких серьезных грибковых инфекций, вызванные Scedosporium apiospermum и Fusarium sp.

Недавние данные, представленные на 42-ой Межнаучной конференции по антимикробным агентам и химиотерапии предполагают дополнительные выгоды от вориконазола: (1) использование его как средство вторичной профилактики у лейкозных больных с ранее перенесенными инвазивными грибковыми инфекциями; (2) как альтернативная терапия для первичного лечения криптококкоза, (3) как компонент комбинированной терапии рефрактерных инфекций.

Профилактический подход к возможным рецидивам инвазивных микозов

Предотвращение повторных обострений инвазивных микозов у больных с лейкозами, которые имели ранее такие процессы, могут давать положительный результат на прогноз, особенно, если больной требует дополнительного лечения с курсами консолидации, или пересадки стволовых клеток. Например, в 10 исследованиях, включивших 102 больных с ранее перенесенным аспергиллезом, которые перенесли пересадку стволовых клеток или консолидационную терапию острого лейкоза, 78 получали амфотерицин В с рецидивом аспергиллеза в 28,5 % случаев. К сожалению, до настоящего времени, не имеется никакого иного общедоступного препарата, который давал бы лучший результат.

Исследуя эффективность вориконазола в предотвращении вторичной инфекции, Cordonnier и соавт. провели небольшое изучение группы из 11 больных с высоким риском развития рецидива инвазивного микоза. Все пациенты имели острый лейкоз, эпизод предыдущей грибковой инфекции и были намечены для проведения или пересадки стволовых клеток аллогенным трансплантатом (n = 9) или консолидационной терапии (n = 2).

С первоначальными или ранее перенесенными грибковыми инфекциями, которые включали аспергиллез или гепатоспленальный кандидоз или кандидоз с поражением легких или кожи, использовали полиены или другие антифунгальные препараты. Вторичная терапия с целью профилактики, включавшая вориконазол, началась в медиане 10 месяцев после проведения лечения первоначальной грибковой инфекции, при этом шесть пациентов были в полной ремиссии, а пять - в частичной. Все пациенты в течение 44-245 дней получили ежедневную дозу 400 мг вориконазола, вводимого или перорально или внутривенно.

Несмотря на длительные фазы нейтропении (17-29 дней) и высоко супрессивную иммунотерапию, никто из больных не имел рецидива или возникновения новой грибковой инфекции в период от 2 до 13 месяцев после пересадки стволовых клеток или консолидационной терапии. Из 11 наблюдаемых пациентов, у 7 развилась острая реакция по типу «трансплантат против хозяина». Побочные эффекты включили 1 холестатический синдром в день 33, 1 - измененное цветовое восприятие, и 1 транзиторную фотосенситивную изосомнию. Печеночные проблемы, обнаруженные у 2 больных, закончились после прекращения терапии вориконазолом (только временно у 1 больного), но не были отнесены за счет токсичности.

Хотя количество наблюдений было небольшое, исследователи заключили, что результаты достаточны, чтобы гарантировать дальнейшее исследование по использованию вориконазола для предотвращения вторичных грибковых инфекций.

Лечение криптококкоза

Небольшое исследование, проведенное японскими исследователями, указывает, что вориконазол может быть также эффективен в лечении больных с криптококкозом легких. Ведомые желанием найти альтернативную терапию для больных криптококкозом, невосприимчивых к флуконазолу, Miyazaki и соавт. из Медицинской школы университета Нагасаки провели стадию 3 исследования клинической эффективности вориконазола у шести больных с криптококковой инфекцией, подтвержденной микроскопией мазков и-или культуральным исследованием лаважной жидкости. Пероральная доза вориконазола 200-400 мг в день в течение 8-12 недель давалась каждому из 5 мужчин и 1 женщине.

Установлено, что вориконазол был эффективен у всех больных, что подтверждено рентгенологической и клинической оценкой. Микологическое исследование показало, что титры сывороточного капсульного антигена, глукуроноклибоманнана, который был представлен у всех больных в начале исследованиязучения, снизился у всех больных по крайней мере в 2 раза. Кроме того, вориконазолом эффективно лечили 1 больного, у которого предшествующая терапия флуконазолом не дала эффекта, и у которого почечная функция была повреждена предварительным лечением амфотерицином В.

Эти данные предполагают, что вориконазол займет свое место в лечении криптококкоза, хотя для получения более очевидных данных необходимо большее число наблюдений.

Комбинированная терапия

С целью получения большего эффекта от антифунгальных препаратов в терапии инвазивных микозов, особенно у больных с длительной и выраженной нейтропенией, имеющих самый высокий риск развития таких инфекций, необходимо исследовать возможности комбинированной антифунгальной терапии.

Thiebaut и соавт. провели ретроспективное изучение 14 больных с гемобластозами, которые получали амфотерицин В как терапию первой линией для инвазивных микозов (прежде всего аспергиллеза, с 1 случаем кандидемии). После 2-21 дня (медиана, 13,5 дней), во второй линии терапии были использованы антифунгальные комбинации – к амфотерицину B были добавлены другие антимикотики: каспофунгин у 9 больных, вориконазол у 4 больных и каспофунгин с вориконазолом у 1 больного.

Пять больных (35,7) % имели благоприятный ответ, со стабилизациией процесса у 1 больного. Девять пациентов умерли с длительной нейтропенией или прогрессивной гематологическим заболеванием. Никакой токсичности не было ни в одной из комбинаций препаратов.

В другом небольшом исследовании комбинированной противогрибковой терапии, Gentina и соавт. оценили эффект лечения у шести больных с лейкозом, которые имели инвазивный легочный аспергиллез, рефрактерный к терапии амфотерицином В. Двое больных получали вориконазол (200 мг дважды в день) вместе с каспофунгином (70 мг в первый день, и затем 50 мг/день), и 4 принимали каспофунгин вместе с липосомальным амфотерицином В (5 мг/кг/день). Терапия началась через 8 дней после установления диагноза инвазивный аспергиллез легких и проводилась в среднем 62 дня. Трое больных умерли в ходе терапии, но ни один из них от аспергиллеза. Никаких токсических эффектов отмечено не было.

Исходя из этих, данных применение комбинированной терапии для лечения инвазивных микозов имеет хорошие перспективы, что гарантирует ее дальнейшее изучение.