 |
 |
|
|
||
 |
||
|
||
 |
||
|
||
 |
||
|
||
 |
||
|
||
 |
||
|
||
 |
||
|
||
 |
||
|
||
 |
||
|
||
 |
||
|
||
 |
||
|
||
 |
||
 |
||
 |
||
|
||
 |
||
|
||
 |
КАНСИДАС (каспофунгин) – инструкция по применению
КАНСИДАС* (каспофунгин, MSD) выпускается в виде сухой, твердой лиофилизированной массы от белого до почти белого цвета.
Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Состав
Активное вещество:
Каспофунгина ацетат. Каждый флакон содержит 77,7 мг каспофунгина ацетата (что соответствует 70 мг каспофунгина) или э5,5 мг каспофунгина ацетата (что соответствует 50 мг каспофунгина).
Неактивные вещества: Сахароза, маннитол, уксусная кислота ледяная, натрия гидроксид (для поддержания рН).
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средство. КодАТС: J02AX04
Фармакологические свойства Фармакодинамика/микробиология:
Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокан-дин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ацетат ингибирует синтез бета-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих гифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих бета-(1,3)-D-глюкан не присутствует. In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flaws, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans и Aspergillus terreus) и Candida sp. (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr. Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lustfaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis). Стандартизированные методы определения чувствительности к ингибиторам синтеза бета-(1,3)-D-глюкана не определены, и данные изучения чувствительности in vitro могут не коррелировать с клиническими результатами.
Распределение
После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазным образом. Сразу после инфузии наступает короткая альфа-фаза, за которой следует бета-фаза с периодом полувыведения (T1/2) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 часами после инфузий. За этот период концентрация препарата в плазме снижается на порядок. Также имеется дополнительная гамма-фаза с T1/2 40-50 часов. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с альбумином (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% [3Н]-метки обнаруживается в тканях через 36-48 часов после введения разовой дозы 70 мг меченого рН] каспофунгина ацетата. В течение первых 30 часов после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Метаболизм
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования, также подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (более 5 дней после введения разовой дозы меченого [3Н] каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пМоль/мг белка или 0,6-1,5% введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и М-ацетил-дигидроксигомоти-розин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.
Элиминация
В фармакокинетических исследованиях с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму, мочу и фекалии. Восстанавливалось приблизительно 75% радиоактивной метки: 41 % в моче и 34% в фекалиях. Концентрация в плазме метки и каспофунгина были одинаковыми в течение первых 24-48 часов после введения дозы, после чего уровень лекарства снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 недели, тогда как концентрация каспофунгина снижалась ниже уровня количественного определения уже через 6-8 дней после введения дозы. Небольшое количество каспофунгина выделялось в неизмененном виде в моче (приблизительно 1,4% дозы). Пачечный клиренс исходного препарата был низким (приблизительно 0,15 мл/мин).
Фармакекинотика у различных групп пациентов
Пол
Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1 день после введения разовой дозы 70 мг была одинаковой. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.
Пожилой возраст
Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) была незначительно повышена (на 28% по площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами. Возраст не является существенной детерминантой фармакокинетики каспофунгина у больных с грибковой инфекцией.
Печеночная недостаточность
Концентрация каспофунгина в плазме больных с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) после введения разовой дозы 70 мг была повышена приблизительно на 55% по сравнению со здоровыми контрольными испытуемыми. В 14-дневном исследовании с многократным введением препарата (70 мг в 1 день с последующим ежедневным введением по 50 мг) его концентрация в плазме у больных с легкой печеночной недостаточностью была умеренно повышена (на 19-25%) на 7 и 14 день по сравнению со здоровыми контрольными испытуемыми.
Показания к применению
КАНСИДАС показан для лечения:
-
Инвазивных кандидозов (в т.ч. кандидемии у пациентов с нейтропенией)
-
Эзофагеальных кандидозов
-
Орофарингеальных кандидозов
-
Инвазивного аспергиллеза (у пациентов, резистентных к другим видам терапии или не переносящих их).
Противопоказания
КАНСИДАС противопоказан больным с гиперчувствительностью к любому из компонентов этого препарата.
Применение при беременности
Клинического опыта по применению препарата у беременных женщин не имеется. У беременных крыс, получавших токсическую дозу 5 мг/кг/сут, каспофунгин вызывал снижение веса плода и увеличение частоты неполной оссификации костей черепа и туловища. Кроме того, при той же токсической дозе, вводимой беременным самкам крыс, у плода наблюдалось повышение встречаемости шейного ребра. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер. КАНСИДАС не следует применять во время беременности без крайней необходимости.
Применение в период лактации
Данных о том, выделяется ли препарат с материнским молоком, нет, при лечении КАНСИДА-Сом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Применение у детей
Применение каспофунгина у детей и подростков недостаточно изучено, в связи с этим назначение лицам до 18лет не рекомендуется.
Применение у пожилых пациентов
Коррекция режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) больных не требуется.
Способ применения и дозы
КАНСИДАС вводят путем медленной (не менее 1 часа) внутривенной инфузий.
Инвазивные кандидозы
В первый день следует ввести разовую нагрузочную суточную дозу 70 мг. В последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг, кратность введения - 1 раз в сутки. Продолжительность лечения инвазивных кандидозов должна основываться на клинической ответной реакции пациента и данных микробиологических исследований. Общим правилом является продолжение противогрибковой терапии, как минимум, в течение 14 суток после последнего выделения чувствительной культуры, Пациентам, у которых сохраняется нейтропения, курс лечения может быть продлен до ее разрешения. Эзофагеальные и орофарингеальные кандидозы
По 50 мг 1 раз в сутки.
Инвазивные аспергиллезы
В первый день следует ввести разовую нагрузочную суточную дозу 70 мг. В последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг, кратность введения -1 раз в сутки. Продолжительность лечения зависит от тяжести основного заболевания, восстановления после иммуносупрессии и клинической ответной реакции больного. Несмотря на то, что информация о повышении эффективности препарата при более высоких дозах отсутствует, имеющиеся данные по безопасности показывают, что больным без ответной реакции, хорошо переносящих КАНСИДАС, можно увеличить дозу до 70 мг в день. Пожилым больным (в возрасте 65 лет и старше) корректировка дозы не требуется. Корректировка дозы в зависимости от пола, расы или сниженной функции почек не требуется.
При одновременном назначении КАНСИДАСа с индукторами микросомального окисления и/или смешанными индукторами/ингибиторами - ифавиренцем, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином - следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы КАНСИДАСа до 70 мг. Пациенты с печеночной недостаточностью.
Для больных с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) подбора дозировки не требуется. Однако, для больных с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) после начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуемая доза КАНСИДАСа составляет 35 мг в сутки. Клинического опыта применения этого лекарства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) не имеется.
Инструкция по приготовлению раствора:
Приготовление раствора для внутривенной инфузий
НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ РАСТВОРИТЕЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДЕКСТРОЗУ (бета-D-глюкозу), поскольку в инфузионных растворах, содержащих декстрозу, КАНСИДАС нестабилен. НЕ СМЕШИВАЙТЕ И НЕ ВВОДИТЕ КАНСИДАС ОДНОВРЕМЕННО С ЛЮБЫМИ ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ, поскольку в настоящее время данных о его совместимости с другими препаратами для внутривенного введения не имеется.
Осмотрите инфузионный раствор, чтобы убедиться в отсутствии в нем взвешенных частиц или изменений цвета.
Этап 1. Приготовление раствора во флаконе.
Для приготовления раствора препарата согрейте охлажденный флакон КАНСИДАСа в помещении до комнатной температуры и в стерильных условиях добавьте 10,5 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация препарата в приготовленном во флаконе растворе составит 7 мг/мл (флакон 70 мг) или 5 мг/мл (флакон 50 мг). Белый или почти белый осадок полностью растворится. Осторожно перемешайте (встряхиванием) до получения прозрачного раствора. Осмотрите восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии взвешенного осадка или изменений цвета. Приготовленный таким образом раствор можно хранить во флаконе до 24 часов при температуре ниже 25'С.
Этап 2. Приготовление конечного инфузионного раствора КАНСИДАСа.
Для приготовления конечного инфузионного раствора, вводимого больному, в качестве растворителей можно использовать стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения больному готовится путем добавления соответствующего количества восстановленного раствора КАНСИДАСа (как показано в таблице) в пластиковый инфузионный мешок или флакон с инфузионным растворителем емкостью 2й0 мл. По медицинским показаниям, для суточных доз йО мг или 35 мг можно использовать уменьшенный до 100 мл объем инфузий. Не используйте мутный или содержащий осадок раствор. Готовый конечный инфузионный раствор необходимо использовать в течение 24 часов, если он хранится при температуре ниже 25°С, или в течение 48 часов, если он хранится в холодильнике при 2-8°С. Введение раствора КАНСИДАСа осуществляется путем медленной (не менее 1 часа) внутривенной инфузий.
Приготовление конечного инфузионного раствора кансидаса.
|
ДОЗА* |
Объем восстановленного во флаконе раствора КАНСИДАСа для добавления в емкость для в/в инфузии |
Конечная концентрация стандартного инфузионного раствора (250 мл растворителя + востановленный раствор КАНСИДАСа): |
Конечная концентрация инфузионного раствора уменьшенного объема (100 мл растворителя + востановленный раствор КАНСИДАСа): |
|
70мг |
10мл |
не рекомендуется |
|
|
14 мл |
0,27мг/мл |
не рекомендуется |
|
|
50 мг |
10мл |
- |
|
|
50 мг при уменьшенном объеме |
10 мл |
|
0,45 мг/мл |
|
35 мг для умеренной печеночной недостаточности (из одного флакона 50 мг) |
7 мл |
0,14мг/мл |
0,33 мг/мл |
* для приготовления восстановленного раствора во флакон (50 или 70 мг) добавляется 10.5 мл растворителя " Если нет флакона 70 мг, дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг
(Мочиов действие Клинические и лабораторные нарушения обычно были легкими и редко требовали отмены
Часто встречаемые; (>1/100)
Общие: Гипертермия, головная боль, боль в животе, чувство озноба. Пищеварительный тракт; Тошнота, диарея, рвота.
Печень; Повышение концентрации печеночных ферментов (АЛТ, ACT, Щф, прямой и непрямой билирубин).
Почки: Повышение концентрации креатинина сыворотки.
Кровь: Анемия (снижение концентрации гемоглобина и гематокрита). Периферические сосуды: флебит/тромбофлебит; венозные постинфузионные осложнения.
Кожа: Сыпь, зуд.
Имеются отдельные сообщения о случаях возникновения аллергических реакций - сыпи, отека лица, зуда, чувства жара или бронхоспазма. Возникновение анафилаксии было отмечено на фоне применения препарата КАНСИДАС.
Следующие нежелательные явления отмечены в пост-маркетинговом периоде:
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редкие случаи печеночной дисфункции.
Со стороны сосудистой системы: припухлость и периферический отек. Изменение лабораторных показателей: гиперкальциемия.
Изменение лабораторных показателей:
Гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, микрогематурия, лейкоцитурия, незначительная протеинурия, увеличение частичного тромбопластинового времени и протромбинового времени, снижение концентрации натрия.
Разовая доза в 210 мг, назначавшаяся 6 здоровым добровольцам и 100 мг однократно в сутки в течение 21 дня, назначавшаяся 15 здоровым добровольцам, в целом хорошо переносилась. Каспофунгин не подвергается диализу.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования in vitro показывают, что каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома Р450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не вызывал изменения метаболизма других препаратов, опосредованного изоферментом CYP3A4. Каспофунгин не является субстратом для ферментов Р-гликопротеина и представляет собой плохой субстрат для ферментов цитохрома Р450. КАНСИДАС не влияет на фармакокинетику итраконазола, амфотерицина В, рифампицина или активных метаболитов микофенолата.
КАНСИДАС снижает концентрацию в крови (С12час) такролимуса на 26%. У больных, получающих оба вида терапии, рекомендуется стандартным образом мониторировать концентрацию такролимуса в крови и проводить соответствующую корректировку его дозировки. Циклоспорин (однократно 4 м[/кг или два раза по 3 мг/кг в сутки) увеличивал AUC для каспофунгина приблизительно на 3й% (вероятно, из-за снижения захвата каспофунгина печенью). КАНСИДАС не повышает концентрацию циклоспорина в плазме. При одновременном введении КАНСИДАСа и циклоспорина наблюдалось транзиторное повышение активности «печеночных» транаминаз (аланинаминотрансферазы - АЛТ и аспартатаминотрансферазы - ACT). Рифампин может как ускорять, так и замедлять выведение каспофунгина. При совместном назначении рифампина и каспофунгина в течение 14 дней отмечалось преходящее увеличение концентрации каспофунгина в плазме в первый день (увеличение AUC приблизительно на 60%). Такой ингибирующий эффект не наблюдался, когда каспофунгин назначался на фоне проводившейся предварительно терапии рифампином - при назначении в 14 дней рифампина до достижения устойчивого индукторного эффекта отмечается небольшое снижение auc каспофунгина и его концентрации к концу инфузии (приблизительно на 30% по сравнению с условиями монотерапии). Результаты популяционного фармакокинетического скрининга показывают, что одновременное применение с КАНСИДАСом индукторов клиренса лекарств и/или смешанных индукторов/ингибиторов (ифавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентраций каспофунгина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что снижение концентрации каспофунгина при участии индукторов клиренса лекарственных средств осуществляется скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. При одновременном назначении КАНСИДАСа с ифавиренцем, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы КАНСИДАСа до 70 мг (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).
Особые указания:
Не рекомендуется одновременное применение КАНСИДАСа с циклоспорином: возможно транзиторное (проходившее после отмены препаратов) повышение активности АЛТ и ACT до уровня, превышавшего верхнюю границу нормы в 3 или менее раз. При одновременном введении КАЙСИДАСа и циклоспорина отмечалось также увеличение AUС каспофунгина приблизительно на 35%; при этом концентрация в крови циклоспорина оставалась без изменений.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузии по 50 мг или 70 мг выпускается в стеклянных флаконах емкостью 10 мл укупоренных резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками и запаянными пластиковыми крышками. Упаковка содержит 1 флакон с инструкцией по применению.
Неоткупоренные флаконы:
КАНСИДАС 50 мг, 70 мг хранить при температуре от 2 до 8°С.
Приготовленный раствор КАНСИДАСа во флаконах; При температуре ниже 25°С в течение 24 часов до приготовления конечного инфузионного раствора для введения больному.
Конечный готовый инфузионный раствор:
Раствор в пластиковом инфузионном мешке или флаконе для внутривенных инфузии можно хранить при температуре ниже 25°С в течение 24 часов или в холодильнике при температуре от 2 до 8°С в течение 48 часов. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Нельзя использовать препарат по истечении срока, который обозначен на упаковке четырьмя цифрами после слов «ГОДЕН ДО». Первые две цифры указывают месяц, последние две цифры - год.
По рецепту врача.
Фирма-производитель «Мерк Шарп и Доум Б.В.», г. Хаарлем, Нидерланды