Фармакология азолов.

Ansley E.D.

Введение: Антифунгальные азолы широко используют для лечения системных грибковых инфекций. Азолы, которые применяются для лечения системных микозов, можно разделить на две группы: триазолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол) и имидазолы (кетоконазол).

Ниже будет рассмотрено использование азолов для лечения различных грибковых инфекций. Другие системные антифунгальные препараты, такие как амфотерицин В и флюцитозин, обсуждаются отдельно. Использование местных антифунгальных препаратов для лечения онихомикозов и инфекций, обусловленных дерматофитами, также рассматривается вне этого обзора.

Обзор клинического использования. Некоторые из широко используемых антифунгальных агентов являются членами семьи триазолов. Препараты этого класса активны против многих грибковых патогенов и не обладают выраженным нефротоксическим эффектом, каковой наблюдается у амфотерицина В. Новейшие азолы рассматриваются в качестве препаратов первой линии в терапии некоторых тяжелых грибковых инфекций, таких как инвазивный аспергиллез, для которого вориконазол является стандартом лечения.

В настоящее время для применения разрешены четыре члена класса триазолов (флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол).

Очень важно при использовании азолов учитывать спектр их активности, фармакокинетический профиль и токсичность. Например, флуконазол имеет превосходную активность против дрожжей, но не защищает от инфекций, обусловленных плесневыми грибами. Более широкий спектр активности отмечен у итраконазола, но вариабельная биодоступность ограничивает его применение у тяжелых пациентов. Вориконазол является препаратом первой линии для лечения инвазивного аспергиллеза, но его биодоступность непредсказуема и генетически детерминирована, кроме того, он обладает уникальными побочными эффектами, имеет низкую активность против мукоровых грибов, которые являются возбудителями мукормикозов. Позаконазол обладает самым широким спектром активности и имеет минимальные лекарственные взаимодействия, но абсорбция вариабельна и он доступен только в лекарственной форме для перорального применения.

Таким образом, при назначении азолов для клинициста важно оценить уникальные характеристики каждого члена этого класса, чтобы назначить подходящий препарат.

Системное использование ранних азолов, таких как кетоконазол, обычно замещается триазолами, так как они обладают лучшей фармакокинетикой, имеют лучший профиль безопасности и более высокую эффективность для лечения системных микозов.

Механизмы действия.

Антифунгальные азолы в первую очередь работаю на ингибицию цитохром-Р450-зависимый энзим ланостерол 14-альфа-деметилазу. Этот фермент необходим для конверсии ланостерола в эргостерол, жизненный компонент клеточной мембраны грибов. Нарушение биосинтеза эргостерола вызывает значительное повреждение клеточных мембран путем повышения их проницаемости, что приводит к лизису клеток и их гибели. Несмотря на этот механизм действия, триазолы также обычно обладают фунгистатическим действием на грибы рода Candida. Для вориконазола была доказана фунгицидная активность против грибов Aspergillus.

Микробиологическая активность.

Каждый челн класса азолов имеет уникальный спектр активности, хотя флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол – все они демонстрируют схожую активность против большинства грибов Candida spp. Детальное обсуждение клинического применения этих препаратов представлено в разделах специфических грибковых инфекций.

• Флуконазол действует на дрожжи и облает некоторой клинической активностью против эндемических грибов (Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides и Paracoccidioides spp.), хотя для не так активен против эндемических грибов, как итраконазол. В целом он имеет превосходную активность против Candida spp., но менее активен против C. glabrata, и вовсе не активен против С. krusei. Он обладает прекрасной активностью против Cryptococcus sp.

• Итраконазол обладает более широким спектром активности, чем флуконазол, включая эндемические грибы, Sporothrix schenckii, и Aspergillus spp.

• Вориконазол имеет повышенную активность против Aspergillus spp. и других гиалогифомикозов, включая Scedosporium apiospermum и Fusarium spp. Вориконазол также показал превосходную активность in vitro против резистентных к флуконазолу C. glabrata и против C. krusei.

• Позаконазол имеет самый широкий спектр действия, включая Mucorales, сохраняя высокую активность против дрожжей и плесеней.

• Кетиоконазол активен против эндемических микозов, дерматофитов и Candida spp.

Фармакокинетика. Не существует двух триазолов со схожим фармакокинетическим профилем. Понимание различий между членами этого класса, учет метаболизма и элиминации очень важен для безопасности и эффективности при назначении этих препаратов у пациентов с риском грибковых инфекций. Важно оценивать различия в биодоступности, метаболизме и токсичности среди этих препаратов, также как и среди других одновременно назначаемых препаратов, так как может проявляться несовместимость.

Флуконазол. Доступен как для перорального, так и для внутривенного применения. Флуконазол очень гидрофилен и всегда полностью абсорбируется при приеме через рот, биодоступность расценивается как 90%.Абсорбция флуконазола не зависит от приема пищи и кислотности желудка. Имеется форма для внутривенного введения, которая используется если всасывание через ЖКТ нарушено или имеются нарушения глотания. Принятый флуконазол широко распространяется в тканях организма и жидкостях и только 10-12% связывается протеинами. Выскоие концентрации определяются в моче и ткани предстательной железы. Флуконазол хорошо проникает в цереброспинальную жидкость и образует там 60-80% сывороточного уровня. Флуконазол достигает концентраций в стекловидном теле от 20 до 70% от сывороточного. Длительность полувыведения в сыворотке (примерно 24 часа) позволяет давать препарат один раз в сутки. Флуконазол метаболизируется с минимальнывм распространением, более чем 80% единичной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой. Таким образом, пациенты с нарушением функции почек требуют коррекции дозы.

Итраконазол. Итраконазол широко доступен в виде капсул и раствора для приема через рот. Внутривенная форма, доступная в некоторых странах, в настоящее время не доступна в США.

Биодоступность итраконазола широко варьирует. Биодоступность капсульной формы примерно 55%, тогда как биодоступность коммерчески доступного раствора итраконазола (содержащего циклодекстрин) при приеме натощак на 30% выше, чем капсульного. Вследствие различий в биодоступности капсул и раствора их следует считать невзаимозаменяемыми и предпочитать раствор. Тем не менее, побочные эффекты со стороны ЖКТ наиболее часто встречаются при использовании именно раствора, и некоторые пациенты не переносят эту лекарственную форму.

Оптимальные состояния для назначение каждой формы итраконазола отличаются:

• Итраконазол в капсулах нуждается в пище и кислотности желудка для растворения. Абсорбция может быть увеличена запиванием кока-колой или клюквенным соком и нарушается препаратами, влияющими на кислотность желудка. Наиболее сильное нарушение всасывание отмечается при использовании ингибиторов протонной помпы, которые должны быть отменены, и в некоторой степени блокаторами Н2-рецепторов гистамина и менее всего антацидами, которые обладают коротким временем действия.

• Напротив, биодоступность раствора для приема внутрь не изменяется желудочным соком. Для оптимальной абсорбции и его следует принимать натощак и даже при употреблении с пищей сывороточная концентрация раствора выше, чем при использовании капсул.

Гидроксипропил-бета-циклодекстрин применяются для улучшения растворимости при изготовлении внутривенной формы и раствора для приема внутрь. Этот растворитель аккумулируется у больных с повреждением функции почек и таким образом использование внутривенного препарата ограничено у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Так как раствор циклодекстрина не абсорбируется из раствора для перорального приема, пациенты должны быть переведены с внутривенной на любую другую оральную форму так быстро, как это возможно.

Итраконазол имеет относительно длинный период полувыведения, приблизительно 25-50 часов, что позволяет использовать его однократно в сутки в дозах от 200 мг, когда необходимо 400 мг, дозу для оптимальной абсорбции следует разделить на два приема.

Приблизительно 99% итраконазола и его активного гиброксиметаболита связывается с протеинами плазмы. Несвязанный итраконазол высоко липофилен и экстенсивно распределяется в тканях человека, достигая высоких концентраций в легких, почках и эпидермисе. Высокие уровни (более, чем в три раза, чем в сыворотке) отмечаются в коже, ногтях, печени, жировой ткани и костях. В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и в глазах обнаруживают только следы

Метаболизм итраконазола эктенсивный проходит в печени (преимущественно через цуитохром Р450 3А4) и экскреция неактивных метаболитов первично происходит с мочой и фекалиями. Печеночный метаболит, гидроксиитраконазол, имеет активность, схожую с итраконазолом.

Вориконазол. Пероральная форма вориконазола в таблетках имеет биодоступность более чем 90%. Пероральная биодоступность снижается примерно на 30%, когда препарат принимается с жирной пищей. Поэтому желателен прием на пустой желудок за один-два часа до или после еды. Также выпускает порошок для суспензии, обладающий биодоступность эквивалентной таблетированной форме. Пероральная форма не содержит циклодекстрина. Тем не менее, внутривенная форма вориконазола содержит растворитель сульфобутил эфир-бета-циклодекстрин, который может аккумулироваться у больных с нарушением функции почек. Таким образом, использование внутривенного вориконазола ограничено у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Вориконазол хорошо распределяется в организме, что показано высоким объемом распределения (4,6 л/кг) и способен проникать в ЦСЖ. Вориконазол подлежить экстенсивному печеночному метаболизму системой цитохрома Р450. Специфические энзимы включают CYP2C19, 2C9 и 3А4. Подобно итраконазолу он не имеет активных метаболитов. Снижение на 50% дозы после нагрузочной дозы рекомендовано для больных с легкой и средней печеночной недостаточностью.

Полиморфизм гена может играть важную роль индивидуальную вариабельностью, которая наблюдается при использовании вориконазола. Медленный метаболизм через CYP2C19 (включает от 15-20% лиц азиатского происхождения) дает значительно большую системную экспозицию и, таким образом, должен рассматриваться повышенный риск дозозависимоых побочных эффектов, таких как гепатотоксичность.

Вориконазол также является ингибитором цитохрома Р450 3А4. В следствие этого должны учитываться возможные лекарственные взаимодействия. Менее чем 2% вориконазола экскретируется через мочу в неизмененном виде. Таким образом, концентрации вориконазола в моче не достигают терапевтического уровня, и его не следует применять для лечения инфекций мочевыводящих путей. При почечных нарушениях корректировать дозу вориконазола нет необходимости.

Вориконазол обладает нелинейной фармакокинетикой. Увеличение дозы вориконазола на 50% может вести к 150% увеличению его концентрации в сыворотке и значительному увеличению полувыведения. Это важно помнить, потому что иногда возникает вориконазол-ассоциированная токсичность, связанная с высокими сывороточными концентрациями. Более того, более высокие дозы вориконазола не связаны с улучшением клинического исхода.

Позаконазол. Выпускается только в виде суспензии для приема через рот, поскольку не разработан соответствующий внутривенный растворитель. Эффективное всасывание препарата нуждается в пероральном приеме, оптимально с очень жирной едой и может нарушаться при повреждении ЖКТ (например, при болезни «трансплантат против хозяина» или мукозитах). Таким образом, рекомендуется каждую дозу позаконазола давать с едой или жидкими пищевыми добавками.

Сывороточные концентрации позаконазоала возрастают при более частом приеме. Если давать четыре раза в день общая сывороточная концентрация буде выше, чем если эту дозу давать за два приема. Абсорбция возможна в дозе 800 мг/день, поэтому не отмечается никакого улучшения, если давать более высокие дозы. Период полувыведения активного компонента примерно 36 часов. Примерно 14% принятой дозы позаконазола подлежит не идущему через цитохром450 механизму образования неактивных метаболитов и экскретируется с мочой. В неизмененном виде препарат выводится с фекалиями (77%) Таким образом, только небольшое количество попадает в мочу и нет необходимости снижать дозу у больных с нарушением функции почек. Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и р-гликопротеинового транспорта.

Кетоконазол. Кетоконазол доступен как средство приема через рот и как крем, гель, гель для душа и шампунь для местного применения. Элиминация двуфазная с периодом полураспада в 2 часа в течение первых 10 часов и 8 часов далее. Примерно 13% орального кетоконазола экскретруется в мочу, из которых только от 2 до4% в неизмененном виде. Большая часть препарата экскретируется через билиарную систему. Пенетрация в ЦСЖ очень слабая.

Абсорбция оральной формы кетоконазола очень вариабельная среди разных лиц. ля оптимальной абсорбции Кетоконазол нуждается в кислотности желудка. Абсорбция может быть увеличена добавление колы и снижается препаратами препятствуют кислотообразованию. Этот эффект возрастает при использовании ингибиторов протонной помпы, средний эффект отмечается при использования Н2-блокаторов рецепторов гистамина и минимален при использовании антацидов и сукралфата, обладающих коротким действием.

Кетоконазол является потенциальным ингибитором печеночного метаболизма CYP3A4. Это следует учитывать при оценке возможности лекарственных взаимодействий.

Побочные эффекты. Триазолы обычно хорошо переносятся. Наиболее часто описаны побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту, боли в животе и диарею. Диарея чаще описывается при употреблении раствора итраконазола для приема внутрь и обусловлена входящим в его состав циклодекстрином, который увеличивает его растворимость. Кетоконазол обычно вызывает желудочно-кишечные нарушения.

Гепатотоксичность. Нарушение печеночной функции отмечают при использовании всех азолов от легкого повышения трансаминаз до тяжелых реакций, включая гепатиты, холестаз и молниеносные поражения печени. Приблизительная частота легкого повышения трансаминаз, связанного с применением азолов, составляла от 2 до 12%. Воспаление печени может быть связано с длительностью применения, особенно с вориконазолом, но нет пока ясности, при каких доза и курсах. Токсичность обычно гепатоцеллюлярная, однако отмечается и холестаз и сочетание обоих вариантов.

Печеночные нарушения, требующие прекращения лекарственной терапии доложены менее, чем у 1-8% пациентов в постмаркетинговых и клинических исследованиях. В большинстве случаев, в которых введение азолов было прекращено немедленно за подъемом трансаминаз, нормализация их уровня и разрешение клинических симптомов, если они имелись, произошло постепенно в течение недели. Рекомендуется мониторинг транаминаз особенно в первую неделю и месяцы терапии. В случаях, когда трансаминазы поднимаются, решение о приостановлении терапии азолами, принимается с учетом рисков против пользы для каждого конкретного пациента.

Тщательный мониторинг печеночных ферментов рекомендован для всех пациентов, получающих терапию азолами, так как побочные эффекты связаны с длительностью антифунгальной терапии. Высокодозная терапия, лекарственные взаимодействия и генетический полиморфизм, который увеличивает системную чувствительность к азолам, может увеличивать и риск гепатотоксичности. Хотя большинство случаев гепатотоксичности разрешается после прекращения терапии, при использовании этих препаратов описаны летальные исходы.

Лекарственно-специфические побочные эффекты. Каждый азол имеет уникальный профиль побочных эффектов в добавок к тем, которым обладает вся эта группа. Некоторые из них коротко рассмотрены ниже:

Флуконазол. Была описана алопеция после длительного курса флуконазола. Это состояние прекратилось после прекращения приема препарата.

Итраконазол. Итраконазол может вызывать следующую триаду: гипертензию, гипокалиемию и периферические отеки. Также у лиц, принимающих этот препарат, описаны случаи сердечной недостаточности. Этот препарат не следует применять для лечения простых состояний, типа онихомикоза, у пациентов с нарушением функции желудочков сердца или застойной сердечной недостаточностью.

Циклодекстрин, который входит в раствор итраконазола для приема через рот, может вызывать желудочно-кишечный дистресс.

Вориконазол. Вориконазол может вызывать серьезные уникальные побочные реакции: транзиторные нарушения зрения, фоточувствительную сыпь и периоститы, которые, впрочем, наблюдаются только при длительной терапии. Из 1655 пациентов, включенных в трайлы по вориконазолу, нарушения зрения, включая фотопсию или вспышки света, были доложены у 19%, светофобия у 2% изменения цвета у 1%. Эти транзиторные эффекты, временно связанные с дозированием препарата, возникают через 30 минут поле перорального или внутривенного введения. Симптомы обычно проходят через 30-60 минут. Клинические исследования предполагают, что нарушения зрения могут быть связаны с более высокими дозам или концентрациями в сыворотке. Эти эффекты обычно ослабевают при продолжении терапии более нескольких недель. Целесообразно информировать об этом лиц, которые водят автомобили.

Серьезные побочные эффекты следует отличать от незначительных визуальных изменений, таких как фотофопсия и визуальные галлюцинации, которые представляют собой проявления неврологической токсичности, которую связываю с сывороточной концентрацией вориконазола более 5,5 мкг/мл. Вдобавок к визуальным галлюцинациям больные с неврологической токсичностью могут также иметь спутанность сознания, возбуждение, непроизвольные сокращения мышц и слуховые галлюцинации. Эти эффекты исчезают, когда сывороточная концентрация вориконазола снижаются менее 5,5 мкг/мл.

Высыпания на коже, связанные с применением вориконазола, отмечались примерно у 7% пациентов, прошедших через клинические испытания. Один из типов сыпей при терапии вориконазолом, был определен как фоточувствительная реакция. У таких пациентов в ходе терапии вориконазолом следует исключить попадание солнечного света на кожу. Сыпь останавливается прекращением терапии, особенно у детей, и проходит после ее прекращения. Также были доложены редкие случаи тяжелых высыпаний (синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Наблюдалась связь между длительным применением вориконазола и развитием кожного рака, включая меланомы; поэтому больных при длительном применении вориконазола врачам следует осматривать пациента на наличие кожных поражений.

Периоститы случаются вследствие избытка фтора и представлены болями в костях, подъемом щелочной фосфатазы и характерными проявлениями периостита на рентгенограммах и костных сканах. Этот побочный эффект наблюдался у пациентов, которые получали вориконазол в течение много месяцев. В исследовании и детальном анализе сывороточной концентрации фтора у больных после трансплантаций, которые длительно получали ворикоанзол, обнаружена значимая корреляция между уровнем фтора и применением вориконазола. Чрезвычайно редкий побочный эффект это периферическая демиелинационная нейропатия нижних конечностей, которую наблюдали в основном у пациентов с трансплантатами, которые также получали такролимус.

Случаи удлинения интервала QT, желудочковая тахикардия по типу «пируэта», остановка сердца и внезапная смерть также были доложены у больных получающих вориконазол. Эти побочные эффекты отмечали у тяжелых больных с множественной сопутствующей патологией и/или получавших также и другие препараты, которые также могут удлинять интервал QT.

У пациентов с почечной дисфункцией следует помнить и о потенциальной токсичности внутривенного вориконазола, поскольку внутривенная форма содержит сульфобутилэфил-бета-циклодекстрин, который выделяется почками и может быть связан с нефротоксичностью у крыс как следствие тубулярной вакуоляции. Производитель рекомендует не назначать внутривенный вориконазол больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин). Тем не менее, ретроспективное исследование почечной функции у 166 пациентов, получавших в/в или пероральный вориконазол (четверть которых имела гломерулярную фильтрацию менее 50мл/мин в начале и получавших вориконазол), ни у кого из них основная почечная функция или способ введения вориконазола не были связаны с повреждением функции почек. Ограничения этого исследования состояло в том, что это было маленькое исследование и что некоторые больные получали вориконазол от 7 дней, и что возможно более длительная терапия больных с имеющей ренальной дисфункцией будет более нефротоксичной, чем при коротких курсах., Для того, что выяснить, можно ли давать в/в вориконазол больным с имеющимися нарушения функции почек, необходимы дополнительные исследования

Позаконазол. Доступные данные позволяют предполагать, что побочные эффекты позаконазола менее выражены, чем у других азолов. Чаще всего встречаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Хотя здоровых волонтеров, получавших позаконазол, не отмечалось пролонгации интервала QT, были случаи желудочковой тахикардии по типу пируэта были описаны у пациентов у, которые получали позаконазол. Случаи увеличения интервала QT были описаны у 1 из 428 пациентов, которым лечили фебрильную нейропению или рефрактерную инвазивную грибковую инфекцию в фазе II и III клинических испытаний и в 4% в сравнительных исследованиях с другими азолами.

Кетоконазол. Кетоконазол дает самое большое число гастроинтестинальных нарушений среди всех азолов. Подобно другим азолам, пероральный кетоконазол может вызывать гепатит. Другие побочные эффекты включают головные боли, головокружение и зуд.

Наносимый местно он часто может вызывать сильное раздражение, зуд и жжение. Выпадение волос, сухость кожи головы и зуд могут быть следствием применения шампуня.

Беременность. Описанные случаи предполагают связь между длительным лечением флуконазолом беременных женщин и краниофациальными или другими патологиями у новорожденных. В 2011 году FDA изменила категорию по флуконазолу (при показания по лечению вагинального кандидоза) с С на D; однако использование однократной дозы 150 мг, для лечении вагинального кандидоза остается в категории С. Изменение класса с С на D было основано на нескольких опубликованных сообщениях о дефектах при рождении у детей, матери которых получали высокие дозы флуконазола (от 400 до 800 мг в сутки) при серьезных грибковых инфекциях в течение части или всего первого триместра. Обнаруженные врожденные дефекты у этих детей включали укорочение ширины головы, изменения лица, патологические развитие свода черепа, расщелины губы или неба, изгибание тонких костей, утончение ребер и длинных костей, деформацию суставов и врожденные пороки сердца.

С другой стороны, несколько эпидемиологических исследований, которые сфокусированы на низкодозном коротком курсе терапии флуконазолом не выявили увеличения риска врожденных нарушений среди потомков женщин, которые получали флуконазол в течение беременности. Большинство этих исследований, когортное исследование 1079 женщин, которые получали флуконазол в первом триместре беременности не обнаружили увеличения частоты врожденных пороков после применения флуконазола. Авторы, однако, указывают, что размер исследований был недостаточен для исследования риска специфических врожденных дефектов.

Исследователи эти, как и другие, исследовавшие низкие дозы, короткие курсы лечения флуконазолом не рекомендуют использовать флуконазол при беременности, особенно в первом триместре.

Маленькое когортное исследование короткого курса лечения итраконазолом не показало увеличения числа врожденных аномалий. Для других триазолов исследований, выполненных у беременных женщин, не проводилось. Тем не менее, мы рекомендуем не применять азолы в течение беременности, особенно в период первого триместра.

Дозировки. Дозы азолов выбирают в зависимости от тяжести инфекции и формы препарата. Врач должен просмотреть информацию по каждой конкретной инфекции для более детальной информации по применению специфических препаратов.

Флуконазол. Дозировка зависит от показаний:

• Орофарингеальный кандидоз: 200 мг нагрузочная доза, затем 100-200 мг в день на 7-14 дней.

• Кандидоз пищевода: 400 мг нагрузочная доза, затем 200-400 мг в день 14-21 день.

• Вагинальный кандидоз: 150 мг однократно.

• Кандидозная инфекция мочевыводящих путей 200 мг в день 14 дней.

• Криптококковый менингит (в/в или перорально): следующая индукционная терапия, 400 мг в день как консолидационная терапия; затем 200 мг в день как основная доза.

• Гистоплазмоз/бластомикоз/кокцидиоидоз: 400-800 мг перорально в день.

• Кандидемия/инвазивный кандидоз (в/в или перорально): 800 мг нагрузочная доза, затем 400 мг в день.

Нагрузочная доза в два раза выше, чем основная доза, и обычно применяется в первый день лечения при тяжелых инфекциях. Вдобавок, в конкретных клинических случаях используются даже более высокие дозы.

Учитывая хорошую биодоступность флуконазола, и в/в и перорально используются эквивалентные дозы. Флуконазол во всех случаях, когда это возможно, следует давать перорально.

У больных с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы. Имеются следующие рекомендации по снижению дозы в зависимости от клиренса креатинина:

• Клиренс креатинина 20-50 мл/мин – снижении едозы на 50%.

• Клиренс креатинина менее 20 мл/мин – снижение дозы на 75%.

• Гемодиализ. 100% показанной дозы только после каждого диализа.

Итраконазол. Дозировки перорального итраконазола зависят от показаний.

• Орофарингеальный и эзофагеальный кандидоз: 200 мг раствора в день.

• Гистоплазмоз/бластомикоз 200-400 мг в день( в две раздельные дозы, елси применяется высшая дозировка).

• Кокцидиоидомикоз от 400 до 600 мг в две раздельные дозы.

• Аллергический бронхолегочный аспергиллез: 200 мг 2 раза в день.

• Онихомикоз (ногти на ногах) 200 мг в день на 12 недель или пульс-терапия.

• Онизомикоз (ноги на руках): 200 мг в день на 1 неделю (повторить курс через три недели перерыва).

Общая дневная доза при приеме через рот 400 мг или более всегда дается в раздельных доза с целью увеличения биодоступности. Нагрузочная доза 200 мг 3 раза в день на три дня, затем 200 мг один или два раза в день.

Вориконазол. И внутривенная и пероральная форма вориконазола нуждается в нагрузочной дозе.

Нагрузочная доза:

• Внутривенная 6 мг/кг каждые 12 часов за 2 ведения.

• Пероральный: 400 мг каждые 12 часов в два приема.

Основная терапия:

• Внутривенная от 3 до 4 мг/кг каждые 12 часов.

• Пероральный 200 мг каждые 12 часов.

У пациентов, которые не отвечают на начальную терапию или имеют более резистентные патогены, оральная доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 часов. Внутривенная терапия должна быть исключена у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) вследствие накопления циклодекстрина.

Обе оральные формы (таблетки и суспензия) следует принимать натощак, поскольку биодоступность снижается, если давать с едой, особенно с жирной пищей. К тому же, коррекция дозы необходима для больных весом менее 40 кг и у лиц, получающих взаимодействующие медикаменты.

Позаконазол. Дозы позаконазола зависят от показаний.

• Профилактика инвазивных грибковых инфекций у больных с острыми лейкозами, получающими индукционную химиотерапию или реципиентов гемопоэетических стволовых клеток, которые имеют тяжелую болезнь «трансплантат против хозяина»: 200 мг три раза в день

• Орофарингеальный кандидоз: нагрузочная доза 100 мг два раза в день в первый день, затем 100 мг один раз в день 13 дней.

• Орофарингеальный кандидоз, рефрактерный к итраконазолу и/или флуконазолу: 400 мг два раза вдень. Длительность терапии должна определяться клиническим ответом.

Кетоконазол. Кетоконазол в большей степени заменяется новыми азолами, описанными выше, поскольку они обладают более благоприятной фармакокинетикой, безопасным профилей и лучшей эффективностью при лечении системных микозов.

Мониторинг сывороточных концентраций препаратов.

Несмотря на то, что имеются тесты для мониторирования сывороточных концентраций для всех азолов, практические руководства доступны только для итраконазола, применяемого для лечения некоторых инвазивных грибковых инфекций. Тем не менее, с с недавних пори становится обычным проводить терапевтический лекарственный мониторинг и для вориконазола и позаконазола чтобы гарантировать их эффективность в лечении серьезных грибковых инфекций и, в случае вориконазола, исключить его токсичность. Многие крупные центры нынче проводят такой мониторинг как стандарт в лечении больных, получающих эти препараты.

Итраконазол. Вследствие непредсказуемой абсорбции итраконазола, общество инфекционистов США рекомендует мониторировать сывороточные концентрации препарата у пациентов, получающих итраконазол для лечения аспергиллеза, гистоплазмоза или бластомикоза.

Сывороточные концентрации следует измерять только после достижения устойчивого состояния (после двух недель терапии). До этого периода случайные концентрации достаточны и более пригодны для мониторинга, чем пиковые концентрации для амбулаторных больных.

Определение сывороточных концентраций полезно не только для определения индивидуальны особенность абсорбции итраконазола, но и получения информации, когда могут иметь место межлекарственные взаимодействия и помочь определить, связано ли это с медикаментом. Рекомендуется, что сывороточная концентрация итраконазола для лечения таких инвазивных грибковых инфекций как гистоплазмоз и бластомикоз должна быть не менене 1 мкг/мл на высоко разрешающий жидкой хроматографии и 3 мкг/мл на биопробе.

Активность итраконазола определяется не только основным веществом, но также активным метаболитом, гидроксиитраконазолом. Две основные техники для измерения концентрации итраконазола имеют различия:

• Высокоэффективная жидкостная хроматография определяет каждый компонент отдельно. Большинство лабораторий, использующих эту методику, определяют оба компонента и, как следствие, оба показателя следует рассматривать в случаях попытки определения клинической активности.

• В противоположность высокоэффективной жидкостной хроматографии, результат биопробы включает и основное лекарство и активный метаболит. Концентрации итраконазола, измеренные биопробой, могут быть от 2 до 10 раз выше, чем определяется жидкостной хроматографией.

Установлена связь между концентрацией итраконазола и его токсичностью. У основной формулы концентрация более 17,1 мкг/мл как измерено биопробой, связана с высокой возможностью токсичности (86%), тогда как концентрация меньше 17,1 мкг/мл была связана с низкой токсичностью (31%). Большинство из этих пациентов имели или хронический аспергиллез легких или аллергический бронхолегочный аспергиллез. Таким образом, эти результаты не могут быть отнесены к иммуноскопрометированным больным с инвазивными легочными инфекциями, которые могут иметь более высокий риск токсичности вследствие использования множества препаратов и которые также не могут адекватно абсорбировать препарат и достигнуть высокого уровня.

Вориконазол. Существует субстанциальная вариабельность сывороточной концентрации вориконазола у пациентов, получающих стандартную пероральную дозу. Исследования показывают, что чем ниже концентрации вориконазола, тем хуже эффект, а адекватные концентрации, напротив, высокоэффективны. Следует отметить, что более высокие дозы препарата коррелируют с нефротоксичностью.

Важность достижения соответствующих сывороточных доз вориконазола доказана в исследовании 52 пациентов, которые серийно мониторировались на концентрацию вориконазола. Из шести не отвечающих на лечение пациентов, которые также имели низкие концентрации (менее 1 мкг/мл), клиническое улучшение последовало после увеличения дозы вориконазола. Тем не менее, у 5 из 16 пациентов (31%) с концентрацией в сыворотке выше 5,5 мкг/мл развилась энцефалопатия.

Мониторирование вориконазола через исследование концентраций один раз в 4-7 дней должны рассматриваться для всех больных, получающих лечение по поводу инвазивных грибковых инфекций. Хотя оптимальная концентрация обсуждается, доступные данные предполагают терапевтический интервал более 1 мг/л и менее 5,5 мг/л. Концентрация ниже 1 мг/л у пациента без клинического ответа требует увеличения дозы вориконазола с последующим соответствующим мониторингом. У таких пациентов мы предлагаем увеличение дозы на 50%. С другой стороны сывороточная концентрация выше 5,5 мг/л требует снижения дозы вориконазола, поскольку она связана с увеличением токсичности без клинического улучшения.

Флуконазол: Мониторинг сывороточных концентраций флуконазола проводится очень редко. Хорошая биодоступность и низкий профиль токсичности этого препарата позволяет избегать измерения сывороточных концентраций практически у всех больных.

Позаконазол. Практического руководства по мониторингу концентраций позаконазола не существует. Тем не мене, исследования предполагают связь между концентрацией позаконазола и его эффективностью как при профилактике, так и при лечении инвазивного аспергиллеза. Таким образом, у пациентов с серьезными инфекциями, такими как инвазивный аспергиллез, мониторирование сывороточной концентрации позаконазола следует принимать во внимание, и особенно учитывать, что абсорбция позаконазола зависит от приема с жирной едой.

Более того, абсорбция позаконазола высоко вариабельна у пациентов с пересадкой гематопоэтических стволовых клеток, особенно у тех, у кого имеется острая болезнь «трансплантат против хозяина». Также имеются сообщения о лекарственных взаимодействиях между позаконазолом и ингибиторами протонной помпы, поэтому клиницисты могут также проводить мониторинг сывороточных концентрация у пациентов, получающих позаконазол вместе с препаратами увеличивающих рН желудка, таких как ингибиторы протонной помпы, поскольку эти препараты могут снижать сывороточные концентрации позаконазола.

Основываясь на ограниченных данных, в случаях, если требуется мониторинг сывороточной концентрации позаконазола, его концентрации должны быть измерены через семь дней после начала терапии. Мы предполагаем, что должна быть концентрация 5 мкг/мл и выше для профилактики и 0,7 мкг/мл и выше для лечения тяжелых инфекций. Исследование пациентов с инвазивными грибковыми инфекция, рефрактерными к другим препаратам, показало, что чем выше концентрации , тем лучше клинический ответ.

Лекарственные взаимодействия. Большинство лекарственных взаимодействий связанных с антифунгальными азолами включают оксидативный лекарственный метаболиз через систему цитохрома р450. Все азолы в различной степени и метаболизируются и разрушаются системой цитохрома р450 печени.

Обзор CYP и другие эффекты. Флуконазол – сильный ингибитор CYP2С19 и 2С9 и средний ингибитор CYP3А4 и субстрат р-гликопротеина. Он также средний ингибитор уридин-5-дифосфат глюкуроносультрансферазы. Это не касается доз менее 200 мг/день. Флуконазол только слабый субстрат CYP450.

Итраконазол сильный ингибитор CYP3А4. Он также субстрат CYP3А4 и субстрат и ингибитор р-гликопротеина.

Вориконазол средний ингибитор CYP3А4. Он слабый ингибитор CYP2С19 и 2С9 изоэнзимов. Вориконазол метаболизируется экстенсивно CYP2С19 и CYP3А4. В меньшей степени CYP2С9. Касаемо CYP2С9 и CYP2С19 имеется генетический полиморфизм, широкие вариации в фармакокинетике, отмечаемые среди некоторых популяций пациентов (например, от 15 до 20% азиатов и 3-5% среди других популяций плохо метаболизируют через этот механизм и имеют значительный подъем сывороточных концентраций.

Позаконазол ингибитор CYP3А4. Позаконазол не метаболизируется через систему цитохрома р450, но первично метаболизируется UDP глюкоронидацией, и является субстратом и ингибитором р-гликопротеином. Межлекарственные взаимодействия подобны тем, которые наблюдаются ингибиторами CYP3А4 могут случаться.

Кетоконазол сильный ингибитор CYP3А4 и средний ингибитор CYP1А2, 2А6 и 2Е1 и субстрат и ингибитор р-гликопротеина. Кетоконазол в большей степени метаболизируется печеночными ферментами, CYP3А4.

Основные лекарственные взаимодействия. Комплексный лист лекарственных взаимодействий, которые могут случаться приводится отдельно. Основные взаимодействия коротко рассмотрены здесь.(таблица 2 и таблица 3). Вдобавок, специфические взаимодействия азолов с другими медикаментами могут устанавливаться пробами на лекарственные взаимодействия. Эти тесты могут быть доступны с сайтов или определены по статьям, посвященным отдельным лекарственным препаратам.

CYP-индукция. В целом, препараты, которые вызывают индукция CYP (например, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) могут усиливать метаболизм азолов. Индукция ферментов может потребовать до двух недель и более, чтобы достигнуть максимального эффекта и продолжаться до двух недель после прекращения приема взаимодействующих препаратов, что может быть причиной потенциальной задержки ответа и быть причиной неэффективности терапии. Если один из других CYP индукторов должен быть дан параллельно, важно проводить мониторинг концентрации азолов.

Рифампицин дает самый сильный эффект на индукцию CYP, что может приводить к неопределяемости уровня итраконазола в сыворотке крови и значительному снижению концентраций флуконазола, вориконазола и кетоконазола. Совместное использование рифампицина противопоказано при назначении вориконазола. Хотя и нет данных касательно позаконазола, результаты по рифабутину предполагают, что подобные данные можно отнести и рифампицину.

Антиконвульсаны также существенно влияют на азолы. Карбамазепин нельзя сочетать к вориконазолом вследствие потенциально значительного снижения сывороточной концентрации азола, схожий эффект возможен для итраконазола и кетоконазола. Экспозиция вориконазола, итраконазола, позаконазола и кетоконазола снижается при назначении фенитоина. Применение фенитоина с вориконазолом требует увеличения дозы вориконаола до 5 мг/кг каждые 12 часов при внутривенном применении и 400 мг каждые 12 часов при пероральном приеме.

• CYP- ингибиция. Значительные CYP взаимодействия должны быть учтены, когда азолы вызывают сильный ингибиторный эффект на изоэнзимы, что существенно влияет на метаболизм других препаратов, которые принимает пациент. Это особенно важно, если сопутствующие препараты имеют узкий терапевтический индекс. Например, комбинированное применение азолов (особенно флуконазола и вориконазола) и варфарина ведут к увеличению протромбинового времени вследствие ингибиции азолами CYP2С9. CYP2С9 первичный энзим, которым метаболизируется активная форма - S-варфарин. Таким образом, снижение дозы варфарина необходима, когда используется в комбинации с азолами в связи с чем в период назначения азолов рекомендован мониторинг МНО.

Обнаружено, что позаконазол увеличивает плазменную концентрацию и площадь под кривой (AUC) ингибитора протеазы ВИЧ атазанавира, который используется в комбинации с ритонавиром через ингибицию CYP3А4, что было связано с увеличением общей концентрации билирубина в сыворотке крови.

• Воздействия с Р-гликопротеином. Р-гликопротеин (Р-ГП) важный транспорт для выделения лекарств через ЖКТ. Субстраты Р-ГП структурно подобны CYP-3А4 и многие ингибиторы CYP3А4 также ингибируют и Р-ГП. Вследствие этого, имеются потенциальные взаимодействия через Р-ГП и для антифунгальных азолов. Однако различить специфический вклад Р-ГП в лекарственные взаимодействия сложно. Флуконазол, итраконазол и позаконазол известны как субстраты Р-ГП, а итраконазол является ингибитором Р-ГП. Лучше всего характеризуют взаимодействие Р-ГП с антифунгальными азолами увеличение экспозиции дигоксина, если его давать вместе с итраконазолом.

• Хелирование с двухвалентными катионами или повреждение рН. Кетоконазол, позаконазол и итраконазол в капсулах нуждаются в кислотности желудка для всасывания. Препараты, которые увеличивают рН желудка, включая антагонисты Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы и антациды снижают сывороточную концентрацию кетоконазола, позаконазола и капсульной формы (но не жидкой) итраконазола, но не влияют на всасывание флуконазола.

• Путь через уридин-5-дифосфат глюкороносультрансферазу (УГТ). Хотя это механизм изучен гораздо хуже, чем описанные выше, имеются некоторые препараты, утилизирующиеся через УГТ-путь, который также повреждается азолами. Например взаимодействие позаконазол-фенитоин, которое значительно снижает экспозицию позаконазола и увеличивает концентрацию фенитоина. Хотя взаимодействия CYP3А4 вероятно играет роль в этих взаимодействиях, увеличение клиренса позаконазола может быть результатом индукции УГТ фенитоином.

Особые клинические эффекты. Ниже представлены возможные серьезные токсические реакции, и такие лекарственные взаимодействия, которые по возможности должны быть исключены у пациентов, получающих лечение азолами. (таблица 2 и таблица 3).

Таблица 2

Примечание: БУРМЖ – белок устройчивости к раку молочной железы.

Серьезные или жизненно-опасные взаимодействия триазолов*.

* Когда взаимодействия доложены для одного из азолов, противопоказания относятся ко всем другим (флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол)

• Удлинение интервала QT и возможная внезапная сердечная смерть, вызванная ритмом галопа при совместном применении цизаприда (ограниченно доступен), хинидина, галоперидола или других препаратов, которые удлиняют интервал QT. Например, все азолы кроме флуконазола удлиняют метаболизм галоперидола CYP3A4 и оба препарата могут пролонгировать интервал QT методом экспозиции.

• Выраженная сонливость при совместном применении с триаламом или мидозоламом. Лучше выбирать бензодиазепин, такой как лоразепам, который не метаболизируется CYP3A,.

• Рабдомиолиз при совместном применении с симвастатином, ловастатином и аторвастатином, которые метаболизируются цитозомом Р450 3А4. Ингибиция метаболизма антифунгальными азолами приводит к увеличению концентрации в плазме статинов. Поэтому лучше назначать правастатин, флувастатин или розувастатин, которые не метаболизируются CYP3A.

Сывороточные концентрации и токсичность других препаратов, метаболизирующихся CYP, может нарастать при терапии азолами. Они включают ингибиторы ВИЧ протеазы, варфарин, некоторые гипогликемические агенты, хинидин, блокаторы кальциевых каналов, таклолимус, сиролимус и циклоспорин. Пациенты, принимающие эти препараты, должны быть тщательно мониторироваться и часто требуют подбора индивидуальных доз.

Комбинации, которые заслуживают внимания при использовании азолов у пациентов после трансплантации, это сочетания с иммуносупрессивными препаратами, такими как сиролимус и ингибиторы кальционеврина.

Вориконазол увеличивает концентрацию сиролимуса примерно в 10 раз, а позаконазол – примерно в 8 раз. Это приводит к тому что, если пациент получает вориконазол и позаконазол, сакролимус им не следует назначать. Тем не менее, клиницисты назначают их совместно, когда это клинически необходимо. Это можно делать, если снизить дозу сиролимуса и часто мониторировать его концентрацию. Дозы сиролимуса при добавлении вориконазола могут быть снижены эмпирически на 90%. Другие изменения дозы сиролимуса требуют тщательный учет множества факторов, включая концентрацию сиролимуса в период назначения азола и одновременно индивидуальную необходимость в иммуносупрессивном эффекте. Исследования, проводимые в настоящее время, относительно специфического алгоритма диагностики основаны на основной концентрации сиролимуса.

Снижение дозы циклоспорина и такролимуса также необходимо, когда они используются в комбинации с азолами. Хотя отмечается значительная вариабельность среди пациентов, современные рекомендации включают снижение общей дозы такролимуса на одну треть, когда он назначается вместе с вориконазолом или позаконазолом. Рекомендации по циклоспорину различаются от 50% снижения для вориконазола и 25% снижения, когда дают позаконазол. Менее четкие рекомендации касаются флуконазола и итраконазола. Безотносительно ко всему, если специфические азолы используются, должен проводится тщательный мониторинг иммуносупрессивных концентраций и исходя из этого назначение или прекращение приема азолов.

Резюме и рекомендации.

• Семейство триазолов включает флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, которые имеют активность против многих грибковых патогенов без серьезного нефротоксического эффекта, который наблюдают у амфотерцина В. Препараты этого класса существенно различаются по клинической активности, фармакокинетическому профилю и токсичности.

• Азолы вызывают значительные повреждения клеточной мембраны путем увеличения ее проницаемости, что приводит к лизису и гибели гриба. Несмотря на этот механизм, азолы обычно действуют фунгистатически против грибов рода Candida, а вориконазол фунгицидно против Aspergillus.

• Понимание различий между членами этого класса относительно их всасывания, метаболизма, элиминации очень важны для безопасного и эффективного назначения этих препаратов в лечении больных. Пероральная биодоступность флуконазола и вориконазола оценивается как превосходная, но позаконазол, итраконазол и кетоконазол для максимальной абсорбции нуждаются в специальных условиях.

• Триазолы обычно хорошо переносятся. Наиболее часто отмечают гастроинтестинальные симптомы. Гастроинтестинальная непереносимость наиболее часто наблюдается у кетоконазола. Выраженная гепатотоксичность также описана для этого азола, поэтому при его использовании рекомендован контроль уровня аминотрансфераз.

• Азолы должны быть исключены на время беременности.

• Дозу азолов выбирают в зависимости от тяжести инфекции и лекарственной формы.

• Руководства общества инфекционистов США рекомендуют мониторировать сывороточные концентрации у больных, получающих итраконазол для лечения аспергиллеза, гистоплазмоза или бластомикоза. Хотя эти тесты доступны для каждого триазола, единого руководства по мониторингу сывороточных концентраций для других препаратов нет. Тем не менее, во многих центрах, чтобы гарантировать эффективность в лечении серьезных грибковых инфекций, становится стандартом проведение терапевтического лекарственного мониторинга вориконазола и позаконазола, и, в случае вориконазола,это позволяет избежать проявлений его токсичности. Мониторирование сывороточных концентраций вориконазола и позаконазола следует проводить у всех больных, получающих лечение этими препаратами.

• Азолы имеют многие важные лекарственные взаимодействия, основной из которых оксидативный лекарственный метаболизм через систему цитохрома р450.