Проблемы медицинской микологии- 2004.-Т.6,№4.-С.17-20.

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ ПРЕПАРАТА РУМИКОЗ ПРИ ОНИХОМИКОЗАХ СТОП И КИСТЕЙ.

Скрипкин Ю.К., Лещенко В.М., Матушевская Е.В., Богуш П.Г., Павлова Г.В.

Кафедра кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет.МЗ РФ»; Кожно-венерологический клинический диспансер № 1 Комитета здравоохранения г. Москвы; Россия

© Коллектив авторов, 2004

Представлены данные об успешном лечении пациентов с оиихомикозом рук и/или стоп отечественным дженериком итраконазола — Румикоз

Ключевые слова: дженерик, итраконазол, Candida albicans, онихомикоз, Румикоз^а, Trichophyton rubrum

EFFICACY AND ENDURANCEE OF ITRACONAZOLE'S GENERIC - RUMYCOZ BY ONICHOMYCOSIS OF FEET AND HANDS

Yu.K. Skripkin, V.M. Leschenko, Ye.V. Matushevskaya, P.G. Bogush, G.V. Pavlova

The Chair of skin and-venereal diseases, SEI HPE «Russian State Medical University MPHRF», skin-venereal Clinical Disp. # 1 of Health Committee in Moscow city, Russia

Itraconazole's generic - Rumycoz has been investigated in 30 patients with onychomycosis of feet and hands induced by denmatomycetes and/or yeast and mould fungi. Results of treat­ment were successful.

Key words: Candida albicans, generic, itraconazole, onychomycosis, Rumykoz, Trichophyton rubrum

Общеизвестна широкая распространенность грибковых заболеваний среди населения нашей пла­неты, в том числе Российской Федерации. В много­численных публикациях (хроника ВОЗ, специальные медицинские журналы) процент пораженности лю­дей наиболее частым возбудителем микозов Tricho­phyton rubrum достигает 10% и более (1-7).

Несмотря на успехи фармацевтической промыш­ленности в создании современных эффективных антимикотиков из различных групп химических соединений, таких как азолы (итраконазол), алли-ламины (тербинафйн), морфолины (аморолфины), антибиотики (гризеофульвин) и проведение проти­воэпидемических мероприятий число больных, на­пример, микозами стоп и кистей, вызываемых толь­ко Т. rubrum, не убывает, а увеличивается, уступая по уровню временных трудопотерь лишь группе про­студных заболеваний (8, 9). Причин для этого много, они общеизвестны и касаются как социальной, так и материальной сфер деятельности человека. Сейчас Министерством здравоохранения РФ зарегистри­ровано около 100 антимикотиков в 20 лекарствен­ных формах (10-12). Многочисленные публикации о сравнительной эффективности различных методов лечения, например, самого резистентного из дерматомикозов — онихомикоза, свидетельствуют о мно­гообразии средств и методов его терапии. Это — ло­кальное применение мазей, пластырей, лаков, хирур­гическое удаление ногтей с последующим лечением ногтевого ложа местно, а также комбинированной терапией системными антимикотиками. Однако в мире нет идеального метода терапии, который был бы экономически доступен и гарантировал клинико-этиологический успех излечения всех больных онихомикозами, независимо от клинической формы, вида возбудителя, сопутствующей патологии иегрибкового генеза. Поэтому медицинские микологи при­ветствуют создание и апробацию новых оригиналь­ных эффективных антимикотических препаратов или их генериков (13-15).

Учитывая, что в настоящее время возросла часто­та смешанной микобиоты, при онихомикозах пред­почтительнее назначать антимикотики широкого спектра действия. Отмечают высокую активность итраконазола практически в отношении всех возбу­дителей дерматомикозов, а также дрожжевых и плес­невых грибов.

В последнее время на фармацевтическом рынке появляются дженерики наиболее назначаемых и эф­фективных препаратов, в частности итраконазола. Так ОАО «Отечественные лекарства», в рамках про­граммы импортзамещающих препаратов, произво­дит системный антимикотик Румикоз.

Румикоз (итраконазол) — производное триазола, активен в отношении инфекций, вызываемых дерматомицетами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжеподобными грибами (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С krusei); Aspergiilus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis , а также другими дрожжевыми и плесне­выми грибами,

Итраконазол нарушает синтез эргостерола, яв­ляющегося важным компонентом клеточной мембраны грибов, что обусловливает противогрибковый эффект препарата. При пероралыюм применении максимальную биодоступность итраконазола отмечают при приеме капсул сразу после плотной еды. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 3-4 часов после приема внутрь. Выведение из плазмы является двухфазным с конечным периодом полувыведения от 1 до 1,5 дней. Накопление препарата в кератинизированных тканях, особенно — в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме крови, а его выведение зависит от регенера­ции эпидермиса.

В отличие от концентрации в плазме крови, кото­рая не поддается обнаружению уже после прекраще­ния приема препарата, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживают в кератине ногтей уже через одну неделю после лечения; он сохраняется, по крайней мере, в течение 6 месяцев после завершения 3-х месячного курса лечения.

Исследование на биоэквивалеитность препарата Румикоз Орунгалу произвадено в ЦНИКВИ МЗ РФ на добровольцах. Расчетом фармакокинетических параметров показано, что процессы всасывания, распределения и выведения итраконазола происхо­дят одинаково, после приема обоих сравнимых препаратов. Таким образом, препараты Румикоз® 100 мг и Орунгал® 100 мг являются биоэквивалентными.

Для получения достоверного клинического опыта, соблюдая принципы доказательной медицины, в соответствии с GCP, на базе КВКД № 1 и кафедры РГМУ проведено клиническое исследование эффективности Румикоза с одобрения Этического Комитета.

Целью исследования явилось изучение эффек­тивности, безопасности и переносимости препарата Румикоз® у больных с онихомикозом, вызванным дерматомицетами и/или дрожжевыми и плесневыми грибами.

Дизайн исследования: прямое открытое постмаркетинговое наблюдательное исследование.

Общая продолжительность наблюдения пациен­та составляла 6 месяцев.

Схема лечения: (Пульс-терапия) ежедневный при­ем 200 мг Румикоза (по 2 капсулы) 2 раза в день в течение одной недели; для лечения грибковых пора­жений ногтевых пластинок стоп три курса (1-я, 5-я и 9-я недели); для лечения грибковых поражений ногтевых пластин кистей два курса Румикоза (1-я и 5-я недели). Промежуток между курсами, в течение которого не нужно было принимать препарат, соста­вил 3 недели.

Биохимическое исследование крови (креатинин сыворотки крови, билирубин, мочевина, АлАТ, АсАТ) проводили до лечения, через 1 и 3 месяца после нача­ла приема препарата Румикоз. Микроскопическое и культуральное исследование пораженных ногтевых пластин проводили всем пациентам до лечения, че­рез 3 и 6 месяцев после начала лечения.

Основными клиническими критериями вклю­чения пациентов в исследование были показания к системной антимикотической терапии;

• когда ранее проведенное лечение местными средствами оказывалось неэффективным,
• ·поздние стадии онихомикоза (дистально-латеральная; проксимальная; тотальная),
• ·поражение более половины ногтевой пластинки,
• ·вовлечение в процесс матрикса,
• ·выраженное изменение ногтевой пластинки (онихолизис, гиперкератоз),
• сочетание онихомикоза с распространенным поражением кожи, волос.

Перед включением б исследование было получе­но письменное согласие от каждого участника иссле­дования. Все пациенты были проинформированы о целях клинического исследования и типе препарата. В исследование были включены 30 пациентов с диагнозом онихомикоз стоп и/или кистей, среди них: 21 мужчина и 9 женщин в возрасте от 16 до 60 лет (средний возраст от 20 до 45 лет), находящиеся на амбулаторном лечении в Московском городском микологическом центре КВКД № 1 ДЗ г. Москвы. Все пациенты соответствовали всем критериям включе­ния и исключения из данного исследования. У всех больных диагноз был подтвержден микроскопически и культурально: у 25 пациентов выявили руброфитиго стоп, у 3 — руброфитию стоп и кистей, у 2 больных отмечен кандидоз кистей. Из сопутствующих заболе­ваний были хронический гастрит (6 человек), астмо-идный бронхит — 2 пациента, бронхиальная астма у 1 больного, варикозная болезнь нижних конечностей у 2 больных. Незначительное число сопутствующей висцеральной патологии связано с возрастным со­ставом обследуемых больных. Распределение боль­ных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных с онихомикозами по полу и возрасту 

Как видно из таблицы возраст основной части больных был до 50 лет.

Микоз, обусловленный красным трихофитоном, как на стопах, так и на кистях, на гладкой коже по­дошвенной и ладонной поверхностях протекал в обычной для него форме с легким отрубевидным ше­лушением (поверхностные борозды), слабо выраженным шелушением в межпальцевых складках между 3, 4 и 5 пальцами. Лишь у 4-х больных были отмече­ны трещины и поверхностные эрозии. Выраженных экссудативных форм микоза стоп или осложненных вторичной инфекцией не было.

У 2-х больных был отмечен кандидозный онихомикоз с паронихией, утолщением и коричневым цветом ногтевых пластинок.

Таблица 2

Распределение больных по количеству пораженных ногтевых пластинок 

Проксимальное поражение ногтевых пластинок отмечено у 1 больного (3%). Дистальное — у 6 боль­ных (20%), тотальное — у 23 пациентов (77%).

У 6 больных (20%) выявлено нормотрофическое поражение ногтевых пластинок (гиперкератоз не более 1 мм). У остальных 24 больных (80%) — гипер­трофическая или смешанная форма поражения.

Для определения показателей безопасности и пе­реносимости учитывали нежелательные явления (их характеристика и частота), оцененные по 4-балль­ной категорийной шкале.

Переносимость:

Отличная: отсутствие побочных эффектов.

Хорошая: легкие побочные эффекты, не требую­щие медицинского вмешательства.

Удовлетворительная: умеренные побочные эф­фекты. Назначение препаратов для их устранения.

Плохая: выраженные побочные эффекты, требу­ющие отмены препарата.

Переносимость Румикоза у 28 больных (93,4%) была оценена как «Отличная», у 2 (6,6%) — «Хоро­шая». У 2-х больных возникли легкие побочные эф­фекты в виде легкой тошноты, желудочного диском­форта, исчезнувшие через 1-2 дня, не требующие медицинского вмешательства и отмены препарата.

Возможных серьезных побочных эффектов (тя­желые расстройства со стороны желудочно-кишеч­ного тракта, индивидуальная непереносимость препарата, и др.), требующих отмены препарата, и исключения из исследования не зарегистрировано. Отклонения от нормы лабораторных показателей не отмечено. У всех 30 пациентов биохимические пока­затели оставались в пределах нормы.

Преждевременного прекращения или приоста­новки исследования не зарегистрировано. Сопутс­твующую терапию больным, включенным в исследо­вание, не проводили, так как на момент исследования в ней никто не нуждался.

Оценку эффективности препарата проводили ре­гулярно на основании осмотра, полученных данных микроскопического и микологического исследова­ний. Качественный состав микобиоты при микозе стоп и/или кистей подтверждали микроскопически. При необходимости уточнения видового состава для выращивания культуры гриба использовали класси­ческую среду Сабуро-агар. От 30 больных с микозом стоп и/или кистей до лечения выделено 30 культур: 28 — Tr.  rubrum (93,3%), 2 — Candida albicans (6,7%).

Патогенные кокки и плесневые грибы с кожи и ногтевых пластинок стоп и кистей ни в одном слу­чае не были выделены. Клинико-этиологический эффект системной пульс-терапии Румикозом® зави­сел от этиологии, степени и количества пораженных ногтевых пластин. Так, при онихомикозе 2-х ног­тевых пластинок на кистях, обусловленных С. albi­cans, после окончания первого (недельного) курса пульс-терапии Румикозом, был отмечен рост здо­ровых ногтевых пластинок на 1,5-2 мм от матрикса, а к концу 4-го месяца от начала курсового лечения у одного, и 6-го месяца у другого — достигнуто полное клинико-этиологическое излечение онихомикоза и разрешение явлений паронихии. Несколь­ко иная клинико-этиологическая ситуация была зарегистрирована у больных онихомикозом стоп, обусловленным Trichophyton rubrum. У них к концу 3-го месяца от начала пульс-терапии Румикозом на 2/3 от матрикса отрастали на вид здоровые ногти на 2, 3 и 4 ногтях, а на 1 и 5 — на это требовалось до 4-5 месяцев наблюдения. Кроме того, у 2-х больных при онихомикозе ногтевых пластинок 1-х пальцев стоп пришлось добавить еще по 1 курсу пульс-терапии Румикозом. Эффективность проведенной пульс-те­рапии Румикозом 30 больных онихомикозом стоп и кистей была следующей: у 93% больных было отмече­но клиническое и микроскопическое излечение, 2 пациентам с онихомикозом 1 н/п стоп было назначено 4 курса пульс-терапи.

ВЫВОДЫ

1.   Румикоз является эффективным системным противогрибковым препаратом при лечении онихомикозов, вызванных дерматомицетами и/или дрожжевыми и плесневыми грибами.

2.   Румикоз хорошо переносится больными. В ходе исследования не было отмечено ни одного случая развития серьезных нежелательных явлений и отклонения от нормы лабораторных показателей.

3.   Высокая эффективность, отсутствие осложнений и побочных явлений при его применении, экономическая целесообразность позволяют рекомендовать Румикоз как препарат выбора при системной противогрибковой терапии больных.

ЛИТЕРАТУРА

1.     Лещенко В.М. Грибковые заболевания: современное состояние проблемы. Международные медицинский журнал.Харьков, 1999, №3, Т.З, С. 51-55.

2.     Лешенко В.М. Первый съезд микологов России. Вестник дерматол. и венерол., 2002, №6, С.70-71.

3.      Аещенко В.М. Современная микология в России. Труды Первого съезда микологов России. М.: 2002, С. 328.

4.    Сергеев 10.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. М., Медицина для всех, 2003. 200 с.

5.     Рукавишникова В.М. Микозы стоп. Москва «МСД» 1999 г.

6.     Сергеев ЮВ., Сергеев А.10., Аещенко В.М. Современная программа борьбы с дерматомикозами. Успехи медицинской
микологии. Первый конгресс по медицинской микологии. М.2003, С. 19-20.

7.     Скрипкин ЮЖ., Кубанова А.А., Богуш П.Г., Аещенко В.М. и соав. Мифунгар в терапии микозов. Вестник дерматол. и
венерол., 2001, №4, С. 65-67.

8.    Елинов И.П. Научно-практическая конференция по медицинской микологии (VII Капжинские чтения).Фарматека, №12, 2004.

9.    Дубенский В.В. Современный взгляд на проблему онихомикозов. Клиническая дерматология и венерология, № 3,2004.

10.  Лещенко В.М. Современные антимикотики в дерматологии. Consilium medicum, 2004, т.б, С. 1S6-191.

11.  Аешенко В.М. Фармакотерапия онихомикозов. Фармацевтический вестник, 2004,№23, С. 21.

12.  Аещенко В.М., Богуш П.Г., Важбин А.Б. Орунгал в терапии грибковых заболеваний. Российский журнал кожных и венерических болезней, 2000, №3, С. 40-42.

13.  Аещенко В.М., Богуш П.Г., Важбин А.Б. Новые отечественные актимикотики. Труды Первого съезда микологов России.М.,2002, С. 400.

14.  Скрипкин Ю.К., Кулагин В.И., Аещенко В.М. исоавт. Воспроизведенные противогрибковые препараты в терапии онихомикозов: проблема соответствия оригинальным антимикотикам и возможность клинического применения. Дерматология и косметология, 2003, № 1. С. 22-27.

15.  Блинов И.П. Влияние некоторых азоловых препаратов на микромицеты — патогены и условные патогены. Симпозиум. «Микозы. Рациональная фармакотерапия». Всероссийская Научно-практическая конференция по медицинскоймикологии (YII Кашкинские чтения).CONSILIUM medicum. Экстравыпуск. 2004