ЛЕЧЕНИЕ АСПЕРГИЛЛЕЗА: ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ США.

Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America

Thomas J. Walsh, Elias J. Anaissie, David W. Denning, Raoul Herbrecht, Dimitrios P. Kontoyiannis, Kieren A. Marr, Vicki A. Morrison, Brahm H Segal, William J. Steinbach, David A. Stevens, Jo-Anne van Burik, John R. Wingard,Thomas F. Patterson

Clinical Infectious Diseases 2008; 46:000–000

ИСПОЛНИТЕЛЬНОЕ РЕЗЮМЕ

Грибы рода Aspergillus являются важной причиной опасных для жизни инфекций у пациентов с иммуносупрессией. Эта возрастающая популяция включает пациентов с длительной нейтропенией, активной ВИЧ-инфекцией, наследственными иммунодефицитами и больных после транспланции аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и/или трансплантацией легкого. Настоящий документ представляет собой практическое руководство общества инфекционных болезней США для лечения аспергиллеза и заменяет руководящие принципы по лечению аспергиллеза, изданные в 2000 году [1]. Целью этого руководства является суммировование современных доказательств по лечению различных форм аспергиллеза. Качество доказательности для лечения градуировано согласно стандарной системе, используемой в других практических руководствах общества инфекционных болезней США. Этот документ рассматривает три основные формы аспергиллеза: инвазивный аспергиллез, хронические (и сапрофитические), а также аллергические формы аспергиллеза.

Учитывая значимость инвазивного аспергиллеза для здравоохранения, акцент направлен на диагностику, лечение и предотвращение различных форм инвазивного аспергиллеза, включая инвазивный аспергиллез легких, аспергиллез придаточных пазух носа, диссеминированный аспергиллез и тяжелые типы инвазивного аспергиллеза отдельных органов.

Относительно лечения инвазивного аспергиллеза имеется очень мало рандомизированных исследований. Самое большое рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало, что вориконазол в качестве первоначальной терапии инвазивного аспергиллеза превосходит деоксихолат амофтерицина В (АТ-В). Вориконазол рекомендован для первичного лечения инвазивного аспергиллеза у большинства пациентов (А-I). Хотя инвазивный аспергиллез легких составляет преобладающее число наблюдений, которые лечили вориконазолом, вориконазол также применяли во многих случаях экстрапульмональной и диссеминированной инфекции, что позволяет говорить о том, что вориконазол эффективен и в этих случаях. Рандомизированное исследование, сравнившее 2 дозы липосомального амфотерицина B показало схожую эффективность в обеих группах, что позволяет предположить, что у некоторых пациентов лечение липосомальной формой АТ-В можно рассмотривать как альтернативную первичную терапию (А-I). Для терапии второй линии используют препараты, включающие липидные формы АТ-В (А-II), позаконазол (B-II), итраконазол (B-II), каспофунгин (B-II) или микафунгин (B-II). Терапия второй линии для инвазивного аспергиллеза представляет большую проблему, так как имеются существенные пробелы в знаниях по этому вопросу. У пациентов с аспергиллезом, рефрактерных к вориконазолу, имеющихся данных о лечении недостаточно. Лечебные варианты включают замену класса препарата, используя различные формы АТ-В или эхинокандины типа каспофунгина (B-II); дальнейшее использование азолов должно учитывать факторы организма пациента и фармакинетические параметры. Рефрактерная инфекция может ответить на замену препаратом другого класса (B-II) или на комбинацию антифунгальных препаратов (B-II). Роль комбинированной терапии в лечении инвазивного аспергиллеза в качестве первичной терапии или терапии второй линии пока является неопределенной и нуждается в проведении проспективных контролируемых клинических исследований.

Оценка пациентов с рефрактерным аспергиллезом может представлять сложности. При оценке таких пациентов необходимо четко установить диагноз инвазивного аспергиллеза, а если диагноз предварительно представлял сомнения, то подтвердить его. Также небходимо проверить дозировки назначаемых препаратов. Лечебные опции включают переход на внутривенное введение, терапевтический мониторинг уровня назначаемого лекарственного агента, изменение класса лекарственного препарата и/или назначение комбинированной терапии.

Противогрибковая профилактика позаконазолом может быть рекомендована в подгруппе рециентов гемопоэтических стволовых клеток с болезнью «трансплантат против хозяина», которые входят в группу высокого риска развития инвазивного аспергиллеза, а также у больных с нейропенией, с острым миелогенным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, которые также являются группой высокого риска развития инвазивного аспергиллеза (A-I). Ведение прогрессирующего инвазивного аспергиллеза в контексте профилактики активными против плесеней азолами не подтверждено клиническими испытаниями. Лечебные подходы к таким пациентам должны быть индивидуализированы с учетом клинических критериев, включая иммуносупрессию, лежащую в основе заболевания, локализацию инфекции, а также выбор противогрибковых препаратов, терапевтический контроль за их уровнями, переход к внутривенной терапии и/или к другому классу лекарственных препаратов (B-III).

Существует ряд условий, которые следует рассматривать перед назначением хирургического иссечения инфицированного участка при инвазивном аспергиллезе. Они включают оценку локализации легочных поражений, смежных с сердцем и крупными сосудами, инвазией в стенку грудной клетки, остеомиелитом, перикардиальной инфекцией и эндокардитом (B-III). Восстановление повреждений иммунитета имеет существенное значение для исхода инвазивного аспергиллеза (A-III). Выход из состояния нейтропении или снижение дозы кортикостероидов у пациентов, получающих их в высоких дозах, также очень важны для улучшения исхода при инвазивном аспергиллезе.

Отдельно рассмотрены рекомендации относительно терапии аспергиллеза редких локализаций, таких как остеомиелит или эндокардит. В настоящее время имеются очень ограниченные данные относительно этих инфекций, и в качестве их первичной терапии чаще всего использовали деоксихолат АТ-В просто потому, что он доступен очень давно. На основании рандомизированных исследований для первичной терапии таких редких проявлений инвазивного аспергиллезав настоящее время рекомендуется вориконазол (B-III).

Лечение хронических и сапрофитических форм аспергиллеза зависит от состояния. Единичные аспергиллемы легких могут быть успешно вылечены хирургической резекцией (B-III), тогда как хронический полостной и хронический некротический аспергиллез легких требуют долгосрочной медикаментозной терапии (B-III).

Лечение ллергических форм аспергиллеза включает комбинацию медикаментозной и противовоспалительной терапии. Например, для лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА) используют введение интаконазола и кортикостероидов (A-I).

ВВЕДЕНИЕ

Считавшиеся ранее редкими причинами инфекций, грибы рода Aspergillus ныне являются важной причиной отягощения основного заболевания и смертности у больных с иммунодефицитами [2-4]. Инвазивный аспергиллез в настоящее время является самой частой причиной инфекционной смертности от пневмонии у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и важное место среди оппортунических и диссеминированных инфекций у других больных с иммунодефицитами [5-11]. Кроме того, грибы рода Aspergillus также являются причиной широкого диапазона хронических, сапрофитных и аллергических состояний. Хотя другие формы аспергиллеза, типа аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА), аллергического синусита и сапрофитических инфекций также являются причинами заболеваемости, они редко представляют опасность для жизни. Всюду в этом документе лечебные рекомендации оценены согласно стандарной системе Американского общества инфекционных болезней и службы общественного здоровья США, рекомендованной для клинческих руководств и представленной в таблице 1.

Таблица 1. Ранжирование рекомендаций в клинических практических руководствах IDSA.

 

Категория	Определение
	Сила рекомендции
А	Имеются убедительные основания для применения
В	Имеются определенные основания для применения
С	Доказательства обоснованности неубедительны
	Качество доказательств
I	Одно и более должным образом рандомизированное контролируемое исследование
II	Одно и более хорошо-разработанное клиническое  исследование без рандомизации от когортовых или случай-контролируемых аналитических исследований (предпочтительно из более чем 1 центра) или из ярких результатов неконролируемых экспериментов
III	Свительства от мнения авторитетов, основанных на клиническом опыте, описательных исследованиях или сообщениях экспертных комитетов

МИКРОБИОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ АСПЕРГИЛЛЕЗА

Возбудители. Наиболее часто выделяют от пациентов с инвазивным аспергиллезом вид Aspergillus fumigatus [12]. Следующие по частоте виды это Aspergillus flavus, Aspergillus niger и Aspergillus terreus [13]. В некоторых учреждениях могут чаще обнаруживать A. flavus или A. terreus [14]. A. terreus клинически устойчив к АТ-В, но и другие виды, включая A. flavus, Aspergillus lentulus, Aspergillus nidulans, Aspergillus ustus, Aspergillus glaucus и другие, также могут продемонстрировать резистентность [15-20].

Классификация и определение. Аспергиллез является причиной заболевний, которые классически определяют как инвазивные, сапрофитические или аллергические [21]. Инвазивные заболевания, вызванные грибами рода Aspergillus, включают инфекции нижних дыхательных путей, пазух носа и кожи, как мест непосредственного проникновения возбудителя. ЦНС, сердечно-сосудистая система и другие ткани могут быть инфицированы в результате гематогенной диссеминации или непосредственного распространия инфекции из соседних участков. Сапрофитические формы включают аспергиллезный отомикоз и аспергиллему легких. Аллергические формы включают аллергический аспергиллезный синусит и аллергический бронхолегочный аспергиллез [22]. Хотя были предложены и другие классификации, рекомендации в данном руководстве приводятся для вышеупомянутых клинических состояний.

Члены Европейской организации по исследованию инвазивных грибковых инфекций, связанных с раком, в ассоциации с Группой исследования микозов Национального института аллергии и инфекционных заболеваний сформировали консенсусный комитет с целью разработки стандартов для определения инвазивных грибковых инфекций в клинических исследованиях [23]. На основании обзора литературы и международных соглашений были разработаны критерии, ориентированные на исследование определения для инвазивных грибковых инфекций (включая инвазивный аспергиллез), которые наблюдают у иммуноскопрометированных онкологических больных. Были определены три уровня уверенности в инвазивном аспергиллезе: доказанный, вероятный и возможный. Хотя эти определения предназначены для использования в контексте с клиническими и/или эпидемиологическими исследованиями, они обеспечивают стандартный набор критериев, которые практические руководства могут использовать для выбора лечения инвазивного аспергиллеза.

Определение для диагноза доказанного аспергиллеза требует гистопатологически определяемой инфекции и положительного результата культурального исследования из участка организма, где грибы в обычных условиях не высеваются. Определение вероятного аспергиллеза требует выполненных критериев в пределах 3 категорий: наличие факторов риска, клинические проявления (симптомы), радиологические особенности и микробиологические доказательства. Всюду по этим руководящим принципам под термином «инвазивный аспергиллез» принимается диагностическая уверенность в доказанном или вероятном инвазивном аспергиллезе. С двумя важными исключениями, доказанная или вероятная инфекция требует выделения возбудителя. В первом случае исключение составляет довольно частое обнаружение мицелия грибов Aspergillus в гистологическом препарате у пациентов с отрицательными результатами культурального исследования. Другое исключение состоит из выполненных диагностических критериев для вероятного инвазивного аспергиллеза с некультуральными методами (то есть, положительный тест на галактоманнан или бета-глюкан и соответствующие данные КТ) у больных с иммуносупрессией и клиническими проявлениями инфекции, которые соответствуют определению вероятного инвазивного аспергиллеза.

Следует отметить несколько других пунктов относительно этих определений аспергиллеза. Во-первых, термином "вероятный" обозначают относительно высокую степень уверенности в том, что симптомы и признаки инфекции у больных с иммунодефицитами происходят действительно из-за грибов Aspergillus. Исследование Stevens и Lee [24] , которые исследовали ответ инвазивного аспергиллеза на применение итраконазола, используя определение Группы по исследованию микозов, обнаружили схожий исход для доказанного и вероятного инвазивного аспергиллеза, что позволило предполагать, что комбинация этих двух катергорий позволяется сделать окончательное заключение. Во-вторых, члены Европейской организации по исследованию инвазивных грибковых инфекций, связанных с раком, четко сформулировали, что это консенсусное определение не предназначено для прямого руководства к практике [23]. Третье замечание состоит в том, что указанное определение преимущественно применимо к иммуноскомпрометированным пациентам с раком и реципиентам гемопоэтических стволовых клеток. Эти определения в настоящее время совершенствуются, что отражает рост понимания инвазивного аспергиллеза у широких групп больных с иммунодефицитами.

Диагностика. Грибы рода Aspergillus хорошо растут на стандартных питательных средах и в большинстве лабораторий могут быть идентифицированы до рода. Культуральное подтверждение в случаях, когда это, возможно, является важным этапом для дифференцирования аспергиллеза от других мицелиальных грибковых инфекций типа фузариоза и сцедоспориоза. Культуральное исследование крови имеет ограниченную пользу, поскольку результаты этого теста часто отрицательные даже при диссеминированной инфекции. Бронхоальвеолярные смывы, трансторакальное чрезкожное пунктирование с аспирацией, торакоскопическая биопсия являются стандартными процедурами для постановки диагноза инвазивного аспергиллеза легких. В жидкостях и образцах тканей, полученных в ходе этих процедур, при прямой микроскопии можно обнаружить характерный ветвящийся под углом септированный мицелий, а при культуральном исследовании выделить грибы рода Aspergillus. Где это возможно, образцы, полученные в ходе этих процедур, пересевают на грибковые среды для оптимального роста Aspergillus [25, 26]. Однако результаты цитологического исследования, гистологического исследования, непосредственное исследование мазка и культуральное исследование могут быть ложно отрицательными, если они получены от пациентов, которые уже получают системную противогрибковую терапию, а также в случаях, когда диагностические процедуры не могли быть выполнены непосредственно в пораженной области (например, когда бронхоскопическое исследование или смыв не были выполнены непосредственно из пораженной области или когда бронхоскоп или игла для получения биоптата не смогли достугнуть инфицированной ткани). Таким образом, отсутствие положительной культуры или отрицательные результаты прямой микроскопии не исключают диагноза инвазивного аспергиллеза. Более того, инвазивные процедуры могут быть невыполнимы у пациентов с нестабильной гемодинамикой, выраженной гипоксией, низким числом тромбоцитов или с коагулопатией. Следовательно, для оценки больных группы риска инвазивного аспергиллеза часто используют другие маркеры инфекции.

Увеличение частоты распознавания симптома «ореола» и симптома «полумесяца» у больных с иммунодефицитами, связанное с использованием улучшенной технологии КТ, значительно облегчило диагноз инвазивного аспергиллеза у пациентов с заболеваниями крови [27-31]. Хотя эти рентгенологические особенности и характерны, они не являются диагностическим тестом только для инвазивного аспергиллеза легких. Инфекции, вызываемые другими ангиоинвазивными грибами типа Zygomycetes, Fusarium и Scedosporium spp., так же, как и Pseudomonas aeruginosa и Nocardia spp., также могут вызывать симптом «венчика» и другие рентгенологические особенности, описанные для аспергиллеза. Хотя эти наиболее характерные для инвазивного легочного аспергиллеза рентгенологические симптомы были хорошо описаны у лиц с нейропенией, об особенностях таких повреждений у других пациентов с иммунодефицитами известно гораздо меньше [27, 29].

Для некультуральной диагностики инвазивного аспергиллеза также может быть полезным использование иммуноферментного теста на галактоманнан. Иммуноферментны тест на галактоманнан был утвержден на экспериментальных моделях и на пациентах как суррогатный маркер для обнаружения инвазивного аспергиллеза [32-42]. Галактоманнановый антиген был также обнаружен в анализах спинномозговой жидкости, полученной от больных с аспергиллезом ЦНС [43-45], а также в бронхоальвеолярном лаваже, полученном от пациентов с инвазивным аспергиллезом легких, хотя использование иммуноферментного анализа для определения галактоманнана в таких контекстах является исследовательским [46, 47]. В дополнение к облегчению раннего выявления инфекции, последовательная оценка галактоманновой антигенемии может облегчить терапевтический контроль за ее течением [48, 49]. Однако использование серий галактоманнановых тестов с целью терапевтического контроля используется пока лишь в исследовательских целях. Таким образом, продолжительность терапии должна быть определена не только нормализацией антигеемии, но также и разрешением клинических и рентгенологических симптомов.

Несколько подробных исследований этой иммуноферментной системы продемонстрировали хорошую чувствительность теста в обнаружении инвазивного аспергиллеза у пациентов со злокачественными заболевания крови [33, 35, 50-52]. Однако чувствительность его у пациентов без нейтропении может быть ниже, возможно из-за более низкой остаточной грибковой нагрузки или наличия антител против Aspergillus [53, 54]. Совместное использование измерения антигена в сыворотке на галактоманна и выявление легочных инфильтратов на КТ должно улучшить диагностику инвазивного аспергиллеза легких и позволить раньше назначать противогрибковую терапию [55]. Некоторые обстоятельства, включая проведение противогрибковой терапии или профилактики, существенно снижают уровни циркуляции галактоманнана [35, 52]. Ложноположительные результаты наблюдались в нескольких контекстах, включая пациентов, которые получали некоторые антибиотики (пиперциллин-тазобактам и амоксициллин-клавуанат), в случаях неонатальной колонизации Bifidobacterium, в случаях, когда для получения бронхоальвелярного лаважа используют плазмалит, у больных с другими микозами (включая пенициллез, гистоплазмоз и бластомикоз) [36, 56-61]. Несмотря на эти ограничения, этот тест остается полезным с целью установления раннего диагноза, особенно когда он используется для скрининга пациентов с высоким риском инфекции.

Другие потенциальные циркулирующие маркеры для выявления аспергиллеза включают (1-3)-b-D-глюканы, обнаруживаемые тестами Tachypleus или Limulus [62-66]. Тест Tachypleus или Limulus используется для обнаружения присутствия (1-3)-b-D-глюканов как разновидность лимулюс-теста, используемого для определения эндотоксинов. Присутствие (1-3)-b-D-глюканов в сыворотке означает присутствие грибковой инвазии, но не является специфичной для грибов рода Aspergillus. Ложно-положительные результаты могут возникать по разнообразным причинам, типа загрязнения глюканом устройств для забора крови, марли, мембран при обработке крови, а также при использовании тестов на фоне применения некоторых антибиотиков (например, некоторых цефалоспоринов, кабапенемов и ампициллина-сульбактама) [68]. Тест Fungitell для обнаружения (1-3)-b-D-глюканов одобрен FDA для диагностики инвазивных микозов, включая аспергиллез [66, 69]. Одно исследование сообщило что, среди 283 пациентов с острой миелоидной лейкемией и миелодиспластическим синдром, которые получали противогрибковую профилактику, тест (1-3)-b-D-глюкан был чувствительным и специфичным для раннего обнаружения 20 доказанных или вероятных инвазивных грибковых инфекций, включая кандидоз, фузариоз, трихоспороноз и аспергиллез [66, 69]. Данные по применению этого теста в других популяциях высокого риска развития инвазивного аспергиллеза ограничены и нуждаются в дальнейшем исследовании [66, 69]. Диагностика, основанная на методе ПЦР, который определяет Aspergillus-специфичные грибковые гены (обычно рибосомальную ДНК), многообещающа для инвазивного аспергиллеза [70-79]. Однако эти системы не были стандартизированы, недоступны для коммерческого использования и пока остаются на стадии исследования [80]. Комбинация некультуральной диагностики (т.е. ПЦР и галактоманнана, а также галактоманнана и [1-3]-b-D-глюкана) является важным направлением исследований, которые могут в целом улучшить прогнозирующую ценность этих систем.

Развитие стандартизированных методологий для тестов на чувствительность к антимикотикам является другим недавним достижением в лабораторной оценке грибов рода Aspergillus. Интерпретирующие контрольные точки до сих пор не были установлены ни для одного из противогрибковых препаратов, направленнных против мицелиальных грибов. Однако новые разработки Клинического и лабораторного института стандартов обеспечивают воспроизводимые методы для тестов на чувствительность к антимикотикам. Дальнейшие исследования, использующие эти методы in vitro, могут привести к улучшенному обоснованию выбора противогрибковых препаратов для лечения инвазивного аспергиллеза. Хотя резистентность грибов рода Aspergillus к азолам встречается редко, описаны пациенты, длительно получающие антифунгальные триазолы и имеющие рефрактерную инфекцию, вызываемую штаммами с повышенными МИК [81, 82].

Учитывая, что другие мицелиальные грибы, такие как Fusarium, различные феоидные (пигментированные) грибы и грибы рода Zygomycetes, также могут вызывать подобные варианты инфекции, окончательный микробиологический диагноз должен быть установлен там, где это возможно. Неаспергиллезные мицелиальные грибы могут нуждаться в различных антифунгальных препаратах и могут иметь прогноз, который отчичается от заболеваний, вызываемых грибами рода Aspergillus.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА.

За прошлое десятилетие исследования исследования противогрибковых препаратов значительно расширились, произошло внедрение клиническую практику нескольких новых лекарственных компонентов и стратегий, используемых против инвазивного аспергиллеза [83]. В настоящее время имеются следующие одобренные FDA составы in vivo и in vitro, обладающие клинической активностью против грибов рода Aspergillus и лицензированные для лечения инвазивного аспергиллеза: амфотерицин В (АТ-В) и его липидассоциированные формы (липидный комплекс, ипосомальный АТ-В и коллоидная дисперсия), итраконазол, вориконазол, позаконазол и каспофунгин.

Вориконазол и АТ-В - единственные залицензированные препараты в США для начальной терапии инвазивного аспергиллеза. Липосомальные формы АТ-В, итраконазол и каспофунгин одобрены для терапии второй линии инвазивного аспергиллеза. Позаконазол залицензирован для профилактики инвазивного аспергиллеза у нейтропенических больных с лейкозами, миелодисплазией и реципиентов гемопоэтических стволовых клеток с болезнью "трансплантат против хозяина". Позаконазол также был одобрен в Европейском союзе для лечения инвазивного аспергиллеза в случаях резистентности инфекции к АТ-В или к итраконазолу.

Микафунгин и анидулафунгин, которые также являются представителями класса эхинокандинов, имеют активность in vitro и клиническую активность против аспергиллеза, но не лицензированы для применения в США для этих случаев. Всесторонний обзор противогрибковых препаратов не входит в возможности этого практического руководства и подробно рассматривается в другом месте [84-86]. Поскольку опыт применения этих препаратов преобладающ у взрослого контингента, особое внимание придается необходимости регулирования дозировок у детей, чтобы получить концентрации в плазме, соотвествующие таковым у взрослых. Эти фармакологические различия более подробно обсуждаются в другом месте [87, 88].

Амфотерицин В.

AТ-B - естественный полиеновый макролидный антибиотик, который состоит из семи связанных двойных цепей и гликозидной боковой цепи с первичной аминогруппой. При приеме через рот не всасывается. Для внутривенного использования АТ-В делают растворимым с дезоксихолатом как мицеллярной суспензией. АТ-В первично связывается с эргостеролом (основной стерол в клеточной мембране большинства клинически значимых грибов), ведущих к формированию ионовых каналов и гибели грибковой клетки. АТ-В также связывается с холестеролом (основной стерол клеточной мембраны млекопитающих), хотя и с меньшей авидностью, чем с эргостеролом, вызывая повреждение клетки и, как результат, дисфункцию органа. Второй механизм воздействия АТ-В может включать оксидативное повреждение клетки через каскад оксидативных реакций, связанных с липопереоксидацией клеточной мембраны. AТ-В имеет активность in vitro и in vivo против большинства разновидностей грибов рода Aspergillus. Однако большинство штаммов A. terreus, полученных от пацентов, является резистентными к АТ-В in vitro и in vivo.

При внутривенном введении АТ-В связывается с белками и затем попадает в основном в ретикулоэндотелиальные ткани (печень, селезенку, костный мозг, легкие и почки). Пиковые плазменные концентрации 2-4 мг/мл достигаются после внутривенного введения АТ-В в дозе 1 мг/кг. Клиренс из плазмы очень медленный с бета-периодом полувыведения в 24-28 часа и полным полувыведением в 15 и более дней. Несмотря на в основном необнаружимые концентрации в ЦНС, АТ-В эффективен для лечения некоторых грибковых инфекций ЦНС, так как пенетрация в поврежденную мозговую ткань происходит через нарушенный гемато-эцефальный барьер.

АТ-В вызывает острые, связанные с инфузиями реакции и дозозависимую нефротоксичность. Связанные с инфузиями реакции включают лихорадку, озноб, миальгии, артралгии, тошноту, рвоту, головные боли и бронхоспазм. Обусловленная АТ-В нефротоксичность характеризуется азотемией, выведением с мочой калия и магния, почечным канальцевым ацидозом и повреждением концентрационной способности почек. Азотемия, связанная с АТ-В, встречается довольно часто при использовании в дозах, применяемых для лечения инвазивного аспергиллеза. Связанная с АТ-В азотемия усиливается нефротоксичными препаратами, особенно циклоспорином и такролимусом. Почечная токсичность, связанная с использованием АТ-В, может вести к почечной недостаточности и диализу особенно у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток и у диабетиков, больных, имевших ранее повреждения почек и у пациентов, получающих сопутствующие нефротоксичные препараты. Сообщалось, что стационарные больные, получающие обычный АТ-В, имеют высокую частоту почечной недостаточности и более высокую смертность [89, 90].

Липосомальные формы амфотерицина В.

В США и Европейском Союзе были одобрены три липосомальные формы АТ-В: коллоидная дисперсия АТ-В (Amphocil или Amphotec), липидный комплекс АТ-В (Abelcet), и липосомальный АТ-В (AmBisome). Из-за сниженной нефротоксичности по сравнению с обычным АТ-В эти составы позволяют использовать более высокие дозировки АТ-В. Для получения эквивалентой противогрибковый эффективности требуются более высокие дозировки, поскольку при этом АТ-В должен быть выпущен из синтетических фосфолипидов, когда они приближаются к эргостеролу, доставляя достаточное количество АТ-В к инфицированному участку.

Каждая из липидассоциированных форм имеет плазменные фармакокинетические свойства, которые отличаются от таковых у обычного АТ-В. Все 3 липосомальные формы АТ-В преимущественно распределяются в ретикулоэндотелиальной системе и функционально сберегают почки. В почках выделяется меньше АТ-В, поскольку в эпителиальных кеточных мембранах почек синтетические фосфолипиды имеют большую афинность к АТ-В, чем к холестеролу.

Связанные с инфузиями побочные эффекты в виде лихорадки и озноба при использования липосомальных форм АТ-В встречаются реже, чем при обычном АТ-В. Однако в сравнительных исследованиях в процессе инфузий липосомального АТ-В отмечены отдельные случаи дискомфорта за грудиной, респираторного дистресса, острых болей в боку. Эпизоды гипоксии, связанные с лихорадкой, ознобом чаще отмечали при применении Амфоцила, чем при использовании обычного АТ-В. Легкое увеличение сывороточного билирубина и АЛТ отмечены при применении всех трех форм. Идиосинкразические реакции к одному липосомальному АТ-В не устраняются применением другой формы.

Абелсет и Амфоцил одобрены в дозировках 5 мг/кг/день и 3-4 мг/кг/день соответственно, а для липосомального АТ-В одобрены дозы в 3-5 мг/кг/день для терапии второй линии инвазивного аспергиллеза. Дозировка 3 мг/кг/дней липосомального АТ-В используется первоначально для эмпирической противогрибковой терапии у постоянно лихорадящих пациентов с нейтропений. Оптимальные дозировки для лечения инвазивного аспергиллеза ни для одной из липидассоциированных форм АТ-В не оговариваются. Хотя многие эксперты использовали бы и более высокий диапазон дозировок для лечения доказанной инфекции, какие-либо данные сравнительные исследования, поддерживающие более высокие дозировки, отсутствуют. Хотя липосомальный АТ-В успешно вводили в таких высоких дозах, как 15 мг/кг/день, одно проведенное исследование не продемонстрировало при этом взаимосвязи доза-ответ [91]. Эти более высокие дозировки липосомального АТ-В не обязательно дают больший ответ, что было доложено недавно Cornely и соавт. [92]. В недавнем проспективном рандомизированном исследовании липосомального АТ-В по сравнению дозировки 3 мг/кг/день с дозировкой 10 мг/кг/дней для первичной терапии доказанного и вероятного инвазивного аспергиллеза у 201 пациента был обнаружен сходный уровень выживания и общего ответа на лечение, а токсичность в большей степени наблюдалась в группе с более высокими дозами. Ответ на дозы для Абелсета и Амфоцила не были хорошо изучены. Являются ли более высокие дозировки липидассоциированных форм АТ-В более лучшими для лечения аспергиллеза ЦНС, других локализаций инфекции или определенных состояний также пока не определено. При дозировании липидных форм АТ-В у детей достигают плазменных концентраций АТ-В схожих со взрослыми.

Антифунгальные триазолы.

Противогрибковые триазолы это синтетические соединения, которые имеют одно триазольное кольцо, приложенное к изобутиловому ядру (например, вориконазол, равуконазол и изавуконазол) или к асимметричному атому углерода с липофильным комплексом, смешанным функциональной ароматической цепью (например, итраконазол и позаконазол). Эти два класса противоаспергиллезных триазолов отличаются по их фармакологии и механизмам резистентности. Флуконазол, который также является противогрибковым триазолом, не активен против инвазивного аспергиллеза. Вориконазол одобрен FDA для первичной терапии инвазивного аспергиллеза. Итраконазол залицензирован для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов, которые являются невосприимчивыми или резистентными к стандартной противогрибковой терапии. Позаконазол одобрен FDA для предотвращения инвазивного аспергиллеза у больных с нейтропенией, повторно получающих в период ремиссии индукционную химиотерапию по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, а также у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и заболеванием "трансплантат против хозяина".

Мишенью для противогрибковых триазолов является биосинтез эргостерола, они ингибируют у грибов цитохром P450-зависимый фермент ланостерол 14-альфа-деметилазу, что приводит к нарушению функции мембраны, гибели клетки или ингибиции клеточного роста и репликации. Триазолы также ингибируют цитохром P450-зависимые ферменты грибковой цепи дыхания. Противоаспергиллезные триазолы активны in vivo и in vitro против всех основных видов грибов Aspergillus. Хотя и были обнаружены некоторые штаммы A. fumigatus, резистентные к итраконазолу, резистентность к противоаспергиллезным триазолам встречалась редко, однако недавние исследования полагают, что уровень резистентности может возрасти [82, 93].

Вориконазол. Вориконазол выпускают в форме таблеток и как раствор для внутривенного введения с сульфобутиловым эфиром циклодекстрина. Сульфобутиловый эфир циклодекстрина распадается в плазме с последующей собственной диспозицией. Так как молекула циклодекстрина выделяется почками, его накопление случается у больных с почечной недостаточностью. Последствия накопления эфира циклодекстрина пока неясны, и поэтому внутривенное введение у пациентов с почечной недостатостью надо проводить с осторожностью (C-III). Относительная польза и неопределенный риск для парентеральной формы раствора вориконазола в сульфобутиловом эфире циклодекстрина в контексте с инвазивным аспергиллезом и почечной недостаточностью определяются на индивидуальной основе. Это не касается вориконазола, принимаемого через рот. Пероральная форма имеет хорошую биодоступность с едой или натощак. Вориконазол широко распространяется в тканях млекопитающих, достигая уровней в ЦНС в примерно 50% от плазменных концентраций. Период полувыведения при использовании 2 раза в день составляет примерно 6 часов. Вориконазол метаболизируется в печени и только 5% препарата попадает неизмененным в мочу. Это препарат демострирует нелинейную фармакокинетику с максимумом концентрации в плазме и области под кривой, возрастающей непропорционально с увеличением дозы. Вориконазол является одновременно и субстратом и ингибитором CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Текущая терапия пациента должна быть рассмотрена на возможность потенциально вредных лекарственных взаимодействий. Аллелический полиморфизм к CYP2C19 может результироваться фенотипически на быстрый или низкий метаболизм вориконазола, в результате чего возможны существенные вариации его плазменных концетраций. Наличие единственного нуклеотидного полиморфизма способствует низкому метаболизму, что отмечается с большей частотой среди неиндиский азиатских популяций, чем в других популяциях.

Лечение инвазивного аспергиллеза вориконазолом начинается с нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно дважды в сутки каждые 12 часов, затем 4 мг/кг каждые 12 часов. Эти дозировки больше, чем обычно используют для перорального приема (200 мг каждые 12 часов). Пероральная терапия может быть приближена к внутривенному стандарту, используя таблетки в дозе 4 мг/кг/ (B-III), хотя использование перорального вориконазола в этих дозах находится в процессе исследования и не было тщательно изучено. Поскольку в оригинальном рандомизированном исследовании пациенты первоначально получали внутривенную терапию, для того, чтобы приблизить результаты этого исследования, там, где это выполнимо, рекомендуется парентеральная терапия. В связи с тем, что у детей происходит более ускоренный метаболизм, дозы вориконазола у детей могут быть более высокими [94]. Для достижения у детей уровней в плазме, сопоставимых со взрослыми, Европейским лекарственным агентством рекомендован нагрузочный режим с дозой 7 мг/кг дважды в день. Измерение уровня в сыворотке, особенно у пациентов, принимающих пероральную терапию, может быть полезным у некоторых больных для определения потенциальной токсичности или достижения адекватной лекарственной дозы, особенно при прогрессирующей инфекции (B-III) [95].

Побочные реакции вориконазола включают преходящие нарушения зрения, (характеризующиеся, главным образом фотопсией); гепатотоксичность, которая может ограничивать дозу (проявляется подъемом билирубина, щелочной фосфатазы и печеночных аминотрансфераз), кожную сыпь (обычно в областях, подверженных инсоляции), визуальные галлюцинации и другие [85].

Итраконазол. Итраконазол имеет высокомолекулярный вес, высоко липофильный состав и выпускается в виде капсул, раствора для приема внутрь на гидроксипропил-бета-циклодекстрине (ЦД) и раствора для парнентерального введения, также на циклодекстрине как растворителе. Абсорбция капсульной формы снижается при низкой рН желудка и низком содержании жира в пище и может быть изменчивой или незначительной при приеме натощак, особенно у онкологических больных с гранулоцитопенией и у пациентов с гипохлогидрией, поэтому его применение у тяжелых больных с жизненно опасной инфекцией не рекомендуется.

Абсорбция препарата улучшается, когда капсулы принимаются с пищей или с кислыми напитками типа колы. Раствор итраконазола в ЦД обеспечивает более стабильную биодоступность, которая возрастает при приеме натощак. Итраконазол экстенсивно метаболизируется в печени и экскретируется в метаболизированной форме в желчь и мочу. Основной метаболит гидрокси-итраконазол обладает противогрибковой активностью подобно самому итраконазолу [96-98]. Наиболее частые побочные реакции на итраконазол являются преходящими и включают тошноту и рвоту, гипертриглицеридемию, гипокалиемию и повышение уровня печеночных аминотрансферраз. Гастроинтестинальные расстройства чаще встречаются при применении пероорального раствора итраконазола. Так как итраконазол может иногда оказывать негативный инотропный эффект, он должен с острожностью применяться у больных, имеющих желудочковую дисфункцию. Итраконазол является субстратом CYP3A4, но также взаимодействует с гемом части CYP3A4, заканчивающимся неконкурентной ингибицией окислительного метаболизма многих субстратов CYP3A4. Имеются серьезные взаимодействия с некоторыми химиотерапевтическими агентами (например, циклофосфамидом), что ограничивает его применение [99].

Рекомендуемые дозы перорального итраконазола у взрослых составляют 400 мг в день (капсулы) и 2,5 мг/кг два раза в день (раствор для приема через рот). У детей в возрасте более 5 лет рекомендуются дозы раствора итраконазола 2,5 мг/кг 2 раза в день [100]. Одобренные дозировки внутривенного итраконазола для взрослых 200 мг в день в течение 2 дней, затем 200 мг ежедневно в течение максимум 12 дней. Из-за изменчивой биодоступности итраконазола рекомендуется измерение концентрации итраконазола в плазме в течение терапии инвазивного аспергиллеза (A-III).

Позаконазол. Позаконазол по структуре напоминает итраконазол, но был изучен в лечении инвазивного аспергиллеза только в форме для приема через рот. Позаконазол показывает не только линейную фармакокинетику, но также и насыщаемую абсорцию; таким образом, нагрузочные дозы для позаконазола невозможны. Необходимые уровни могут быть достигнуты только через неделю лечения позаконазолом, что может влиять на его использование в качестве первичной терапии. Позаконазол подвергается печеночному метаболизму через глюкуронидацию и также имеет способность для лекарственных взаимодействий через ингибицию изоэнзимов системы цитохрома Р450. Значительно большую токсичность наблюдали у больных с острыми лейкозами или миелодисплазиями, которые получали позаконазол для профилактики, чем у таких же больных, получавших профилактически флуконазол или итраконазол [92].

Лабораторные исследования на животных показали активность пероральной формы для предотвращения и лечения экспериментального легочного и диссеминированного аспергиллеза [101, 102]. Недавно закончившиеся клинические испытания совмещались с лабораторными данными, показавшими активность с предупреждением инвазивного аспергиллеза у больных с нейтропенией и острым миелогенным лейкозом и у реципиеннтов трансплантатов гемопоэтичепских стволовых клеток с болзенью «трансплант-против-хозяина», а также в терапии второй линии для резистентного инвазивного аспергиллеза [103-105].

Дозы суспензии для приема через рот составляют 200 мг 3 раза в день, а дозы для терапии второй линии 800 мг за два или четыре приема. Дозы для детей не установлены. Лишь ограниченные данные доступны по мониторингу терапевтических доз, но в одном исследовании улучшение эффективности отмечалось при более высоких уровнях позаконазола [103].

Терапевтический контроль за применением препаратов. Накопленные данные предполагают изменчивость фармакокинетики триазолов, применяемых для лечения и профилактики инвазивного аспергиллеза у разных пациентов, [95, 103, 106, 107]. Проблемы абсорбции (для итраконазола и позаконазола), фармакогенетические отличия (для вориконазола) - все вносит вклад в эту изменчивость [84]. Хотя доступные данные не позволяют составить консенсус и специфические рекомендации для терапевтического мониторинта лекарственного препарата, накопленные сообщения предполалагают, что мониторирование уровня препарата в плазме крови может играть важную роль в оптимизации безопасности (для вориконазола и флуцитозина) и эффективности (для вориконазола, позаконазола и, возможно, вориконазола) антифунгальных препаратов с различиями в фармакокинетике среди такой сложной популяции пациентов, как пациенты группы риска развития инвазивного аспергиллеза. Необходимость проведения или продолжения лекарственного мониторинга (как только терапевтические концентрации зарегистрированы), должно быть индивидуализировано и учитывать клинический статус организма (т.е. специфическую функцию органа, заболеваемость, прием сопутствующих препаратов) и общие лечебные планы. Хотя для утверждения лекарственного мониторинга для антифунгальных препаратов необходима дальнейшая работа, комитет рекомендует определение уровня препарата в плазме крови в сочетании с другими мерами клинической оценки, поскольку могут быть и другие факторы для оценки причин неудачи в терапии, относящихся к субоптимальной экспозиции препарата или его токсичности (B-III).

Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин.

Эхинокандины представляют собой новый класс полусинтетических ампифлических липопептидов, составленный из циклического гексапептидного ядра, связанного с непостоянно скомпонованный N-ацилсторонней цепью [108]. Эхинокандины обладают неконкурентной ингибицией синтеза 1,3-бета-глюкана, полисахарида в клеточной стенке многих патогенных грибов. Вместе с хитином, петлеподобные глюкановые фибриллы отвечают за прочность и форму клетки. Они имеют важное значение в поддержании осмотической целостности грибковых клеток и играют ключевую роль в делении клеток и клеточном росте. Поскольку это отличает механизм действия эхинокандинов от других препаратов, эхинокандины могут быть потенциально использованы для комбинированной терапии с имеющимися стандартными антифунгальными препаратами.

Все современные эхинокандины доступны только в форме для внутривенного введения. Они обладают дозозависимой фармакокинетикой с периодом бета полувыведения 10-15 часов, что позволяет вводить их один раз в день. Все эхинокандины высоко (более 95%) связываются с протеинами и распространяются во все органы, включая мозг, тем не менее, концентрации в неинфицированной ЦНС низкие. Каспофунгин и микафунгин метаболизируются печенью и медленно с мочой и калом. Анидулафунгин медленно неэнзиматически разрушается в плазме и затем экскретируется печенью.

В исследованных на настоящее время дозах все эхинокандины обычно хорошо переносятся и только небольшая часть пациентов пркратила лечение из-за побочных эффектов. Наиболее часто неблагоприятные эффекты, о которых сообщают, включают подьем печеночных аминотрансфераз, желудочно-кишечные расстройства и головные боли. Как и другие основные полипептиды, эхинокандины способны вызывать высвобождение гистамина, тем не менее гистаминоподобные синдромы наблюдались только в отдельных случаях, которые могут быть связаны с более быстрым введением препарата, чем это рекомендовано. Современные эхинокандины не имеют значимого потенцилала для лекартственных взаимодействий, обусловленных системой цитохрома Р450. Каспофунгин может уменьшать площадь под кривой для такролимуса примерно на 20%, но не влияет на уровень циклоспорина. Тем не менее, в одном исследовании вследствие транзиторного подъема печеночных аминотрансфераз циклоспорин увеличивал площадь под кривой для каспофунгина примерно на 35%, поэтому совместное введение этих препаратов должно проводиться с осторожностью (B-III). Наконец, индукторы лекарственного клиренса и/или смешанные индукторы/ингибиторы, а именно эфавиренз, нелфиавир, невирапин, фенитоин, рифампин, дексаметазон и кармазепин могут снижать концентрации каспофунгина.

Каспофунгин показан пациентам с вероятным или доказанным инвазивным аспергиллезом, которые рефрактерны или устойчивы к другим разрешенным препаратам. В настоящее время рекомендованная дозировка каспофунгина у взрослых состоит из однократного введения 70 мг в первый день и далее 50 мг/день, внутривенно медленно в течение часа. Maertens и соавторы [109] сообщили об использовании более высоких доз каспофунгина (70 мг/день) для использования в качестве терапии второй линии для лечения инвазивного аспергиллеза. В случаях, когда функция печени явно снижена, взрослые пациенты должны получать ежедневную дозу 35 мг. Введение каспофунгина детям в дозе 50 мг/м2/ день обеспечивает экспозицию, которая является сопоставимой с дозой в 50 мг/день у взрослых [110]. Микафунгин и анидулафунгин активны против грибов рода Aspergillus, но официально не разрешены для такого применения и оптимальная доза для лечения аспергиллеза установлена не была. В одном открытом исследовании микафунгин использовали в средней ежедневной дозе 111 мг. Однако, на основании расчета мг/кг, для маленьких детей и младенцев, чтобы получить концетрации в плазме крови, сопоставимые со взрослыми, могут быть необходимы более высокие дозы [111, 112]. Хотя анидулафунгин активен при экспериментальном легочном аспергиллезе, имеется относительно маленький опыт, описывающий его использование при лечении инвазивного аспергиллеза.

КРАТКИЙ ОБЗОР РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО ЛЕЧЕНИЮ

Следующие практические рукодства обеспечивают рекомендации по лечению различных форм аспергиллез. Соответствующие ключевые рекомендации представлены для каждой формы аспергиллеза, включая цели, варианты лечения, результаты лечения, доказательность, ценность, пользу и вред. Раздел включает обширный обзор всех рандомизированых, контролируемых и наблюдательных исследований, опубликованных на английском языке. Окончательные рекомендации дискутируются группой и определяются консенсусом. Так как инвазивный аспергиллез легких наиболее частая жизненоопасная форма инвазивного аспергиллеза, основной акцент направлен именно на его лечение, чем на другие аспекты этой клинической инфекции. Многие из утверждений относительно лечения инвазивного аспергиллеза легких также применимы и к другим формам инвазивного аспергиллеза.

ИНВАЗИВНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ

ИНВАЗИВНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ ЛЕГКИХ.

Без адекватной терапии инвазивный аспергиллез легких почти всегда переходит в тяжелую летальную пневмонию. У больных с нейтропенией эта пневмония может характеризоваться разрушительным геморрагическим инфарктом или прогрессирующей некротической пневмонией. Без адекватной терапии инвазивный аспергиллез легких в дальнейшем осложняется диссеминацией в ЦНС или распространяется на смежные интраторакальные структуры, включая крупные сосуды и сердце. Из-за потенциального прогрессирования этой инфекции критически важным является раннее назначение противогрибковой терапии уже в период, пока проводится диагностика.

Ключевые рекомендации

Раннее начало противогрибковой терапии у пациентов с явным подозрением на инвазивный аспергиллез необходимо во время проведения диагностики (A-I) [29, 92]. Выбор медикаментозной терапии для лечения инвазивного аспергиллеза легких был в значительной степени облегчен рандомизированным контролируемым исследованием вориконазола в сравнении с амфотерицином В.

Из-за лучшего выживания и ответа начальную терапию вориконазолом, начинать терапию АТ-В не рекомендуется (A-I). Для первичной терапии инвазивного аспергиллеза легких для большинства пациентов рекомендован вориконазол внутривенно или перорально (A-I). Пероральная терапия может быть усилена использованием дозы 4 мг/кг в таблетках (В-III). Для тяжелых болных рекомендовано внутривенное введение (A-III). Рандомизированное исследование сравнило две начальные дозы липосомального АТ-В (3 мг/кг/день и 10 мг/кг/день) и показало схожую эффективность в обеих группах, но большую токсичность в группе с более высокой дозой. Эти результаты предполагают, что липосомальный АТ-В может выступать в качестве альтернативной первоначальной терапии у некоторых больных (A-I). Для терапии второй линии применяют липидную форму АТ-В (А-II), позаконазол (B-II), итраконазол (B-II), каспофунгин (B-II), или микафунгин (B-II). В этом контексте диагноз должен быть подтвержден. Терапевтические варианты включают изменение формы АТ-B или эхинокандина (B-II); дополнительное применение азолов должно учитывать предыдущую терапию, должен принять во внимание предшествующую терапию, общее стояние макроорганизма и фармакокинетические факторы.

При отсутствии хорошо контролируемых проспективных клинических исследований, рутинное использование комбинированной терапии для первичной терапии не рекомендуется (B-II). Комитет признает, однако, что в качестве терапии второй линии к текущему лечению может быть добавлен в качестве дополнительного противогрибкового агента другого класса, нежели те, которые используются в основных первоначальных режимах (B-II). Кроме того, лечение прогрессирующего инвазивного аспергиллеза в контексте использования активных против плесеней азолов для профилактики или подавляющей терапии не подстверждено клиническим исследованием данные, но предлагается замена на другой класс препаратов (B-III). Главным условием для успешного лечения инвазивного аспергиллеза легких является прекращение иммуносупрессии (т.е. снижение дозы кортикостероидов) восстановление после нейтропении. Хирургическое иссечение инфицированной аспергиллами ткани может быть полезным у пациентов с поражениями, которые являются смежными с крупными сосудами или перикардом, поражений, вызывающих кровохарканье из одного очага, и поражения, вызывающие эрозию в плевральную полость или ребра (B-III).

Продолжительность противогрибковой терапии для инвазивного аспергиллеза легких четко не определена. Мы обычно рекомендуем продолжать лечение инвазивного аспергиллеза легких минимум 6-12 недель; у больных с иммуносупрессией терапия должна быть продолжена в течение всего периода иммуноспрессии и пока не разрешатся очаги поражения. Долгосрочная терапия инвазивного аспергиллеза облегчена доступностью перорального вориконазола у стабильных пациентов. У пациентов, успешно пролеченных от инвазивного аспергиллеза и которые нуждаются в поддерживающей иммуносупрессивной терапии, возобновление противогрибковой терапии может предотвратить рецидив (A-III) [113, 114].

Терапевтический мониторинг инвазивного аспергиллеза легких включает последовательную клиническую оценку всех симптомов, а также рентгенологических изменений, особенно КТ, с регулярными интервалами. Частота, с которой должна проводится КТ не имеет универсального определения и должна быть индивидуализирована на основании скорости развития легочных инфильтратов и тяжести конкретного пациента. Объем легочных инфильтратов может нарастать в первые 7-10 дней терапии – особенно в контексте восстановления числа гранулоцитов [27]. Использование теста на сывороточный галактоманнан с целью терапевтического мониторинга является обещающим, но пока остается в процессе исследования [48, 49]. Прогрессивное увеличение уровня аспергиллезного антигена является плохим прогностическим признаком. Тем не менее, разрешение галактоманнановой антигенемии до нормального уровня не может служить единственным критерием для прекращения противогрибковой терапии терапия (B-III). Необходимы дальнейшие данные, объясняющие прогностическую и терапевтическую ценность динамического исследования на галактоманнан у больных с инвазивным аспергиллезом.

Доказательность.

Данные относительно противогрибковой терапии. Относительно лечения инвазивного аспергиллеза имеется мало рандомизированых исследований. Инвазивный аспергиллез легких это опасная для жизни инфекция, которая дает высокую летальность. Инвазивный аспергилез легких может быть источником распространения в ЦНС и другие жизненно важные органы. Эта инфекция чрезвычайно трудна для проспективных рандомизированных исследований. Самые большие проспективные рандомизированные исследования по лечению инзвазивного аспергиллеза легких показали, что вориконазол превосходит традиционный АТ-В, сопровождаемый другой лицензированнной антифунгальной терапией [115]. Все пациенты имели доказанный или вероятный инвазивный аспергиллез и большинство из них имело пневмонию. Вориконазол назначали в дозе 6 мг/кг каждые 12 часов в 2 приема в качестве нагрузочной дозы, затем 4 мг/кг каждые 12 часов внутривенно первые 7 дней, затем 200 мг 2 раза в день. Обычный АТ-В водили в дозе 1,0-1,5 мг/кг/день внутривенно; другой залицензированный противогрибковый препарат назначали, если начальная терапия не давала результата или если пациент имел непереносимость первого препарата. Исследование показало значительное улучшение выживания и общего ответа на терапию в течение 12 недель. Успешный результат был достигнут у 53% пациентов, получавших вориконазол, и у 32% пациентов, получавших АТ-В, абсолютная разница была 21%. Выживаемость в течение 12 недель была 71 % среди получавших вориконазол и 58% получавших АТ-В. Получавшие вориконазол имели меньше серьезных побочных эффектов, связанных с приемом препарата. Однако преходящие нарушения зрения с большей частотой отмечались при вориконазоле, как и оговариловалось ранее в главе по антифунгальным препаратам. Эффективность вориконазола была далее продемонстрирована у детей и взрослых, получаювших вориконазол для лечения инвазивного аспергиллеза, которые были рефрактерны или не переносили обычную противогрибковую терапию [116-118]; общий уровень ответа был 43% и 48% для педиатрических и взрослых пациентов соответственно.

Имели место два проведенных ранее и меньших рандомизированных исследования по первичному лечению инвазивного аспергиллеза [119, 120] и другое недавнее исследование по сравнению доз липосомального АТ-В [92]. Раннее проспективное рандомизированное исследование двух доз липосомального АТ-В (1,0 мг/кг/день против 4,0 мг/кг/день) для лечения инвазивного аспергиллеза проводилось Европейской организацией по исследованию и лечению рака [120]. Хотя это исследование не обнаружило никакой разницы в уровне ответа и в выживании между двумя группами обследованных, группа пациентов включала лиц с вероятным аспергиллезом. Когда тех, у кого был вероятный аспергиллез, исключили из анализа, данные показали улучшение ответа у пациентов с доказанным и возможным аспергилезом, которых лечили более высокими дозами, что совпало с данными экспериментальных исследований на животных, показавших взаимосвязь дозы и ответа на лечение [32, 121]. Другое рандомизированное исследование включало пациентов с доказанным инвазивным аспергиллезом, получавших ABCD (6 мг/кг/день) против традиционного АТ-В (1 мг/кг/день) для первичной терапии инвазивного аспергиллеза [119]. Это исследование обнаружило, что рандомизированные пациенты в обеих группах имели схожие результаты, но плохой общий ответ (пациенты с полным и частичным ответом 17% в группе ABCD против 23% в группе обычного АТ-В), и те, которые получали ABCD имели меньшую нефротоксичность (25% против 49%). Позже, Cornely и другие [92] сравнили начальные дозы липосомального АТ-В 10 мг/кг/день в течение 2 недель с дозировкой 3 мг/кг/день. В этом исследовании из 201 пациента полный эффект в обеих группах был схожий (46% при высокой дозе и 50% в группе с низкой дозой), но была более высокая токсичность в группе с высокой дозой (32% против 20%), предположено, что высокие дозы не дают улучшения у этих пациентов, большинство из которых имели ранний инвазивный аспергиллез легких, диагностированный на КТ.

Для пациентов, которые не переносили вориконазол или были к нему рефрактерны, препарататы АТ-В являются соотвествующей альтернативой. Традиционный АТ-В исторически применялся в лечении инвазивного аспергиллеза. Однако доступные данные показывают, что липосомальные формы АТ-В были так же эффективны, как и традиционный АТ-В, но показали меньшую нефротоксичность [119, 122-125]. То, что эти липосомальные формы АТ-В эффективны против инвазивного аспергиллеза легких и других форм инвазивного аспергиллеза также показано в нескольких больших открытых compassionate-release исследованиях с нормой ответа примерно в 40% [124-126]. Для пациентов с гепатотоксичностью или другими противопоказаниями к вориконазолу, липосомальный АТ-В был менее токсичен, чем традиционный АТ-В и, по крайней мере, столь же эффективен, как обычный АТ-В, в качестве альтернативы для первичной терапии.

Исследование каспофунгина у пациентов, которые не переносили или были рефрактерны к обычной терапии, также показало благоприятный ответ примерно в 40% [127]. Более высокий ответ (50%) отмечали при инвазивном аспергиллезе легких, чем при диссеминированном аспергиллезе (23%). Нефротоксичность, обусловленная приемом этого лекарственного препарата, отмечалась у менее 5% пациентов.

Пероральный итраконазол также использовали для лечения пациентов с инвазивным аспергилезом, которые были рефрактерны или не переносили обычный АТ-В [24, 128]. В исследовании 76 поддающихся оценке пациентов, все из которых были способны получать лечение перорально, 30 пациентов (39%) имели полный или частичный ответ с уровнем успешного лечения, широко варьирующим в зависимости от локализации инфекции и предлежащих заболеваний [128]. Более недавние исследования парентеральной формы итраконазола с циклодекстрином для лечения инвазивного аспергиллеза легких, рефрактерного к различным формам АТ-В, дали общий ответ в 52% [129, 130] . С целью определения абсорбции препарата обычно рекомендовано измерение сывороточного уровня итраконазола (B-II). Хотя доказательные исследования, поддерживающие корреляцию между высокими дозами и эффективностью ограничены, с более благоприятным исходом был связан уровень более 250 нг/мл. Лечение итраконазолом в качестве препарата второй линии случаев инвазивного аспергиллеза, который был рефрактерен к первичной терапии вориконазолом, не рекомендуется из-за схожих механизмов действия и возможной резистентности, а также из-за его вариабельной биодоступности и токсичности (B-II).

Позаконазол был одобрен в Европе в качестве препарата второй линии для лечения пациентов с инвазивным аспергиллезом, которые рефратктерны к АТ-В или итраконазолу. Общий уровень успеха в открытом контролируемом исследовании, оцененный Комитетом в конце лечения, был 42% для позаконазола и 26% для контрольной группы [103]. Различия в ответе между группами, получающими лечение, сохранялись среди дополнительных предопределенных подгрупп, включая локализации инфекции (легочный или диссеминированный), злокачественные гемобластозы, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, нейтропению и другие причинные факторы (рефрактерность или непереносимость). Различия в ответе также замечены в подтверждающих анализ субпопуляциях (пациенты, которые получали первичную антифунгальную терапию в течение 7-30 дней перед началом терапии второй линии). Как и при других неотложных мероприятиях, больные, включенные в это исследование, были выбранной субполуляцией, которые получали первичную терапию, а также на основании их способности получать пероральную форму позаконазола. Исследование также показало прямую связь между сывороточной концентрацией и уровнем ответа на лечение. Нужно обратить внимание, однако, что эти сывороточные концентрации были достигнуты у пациентов, получающих самый высокие дозы для взрослых (800 мг введенных в разделенных дозах в течение 24 часов) при которых, как известно, происходит максимальная абсорбция. Таким образом, дальнейшее увеличение дозы у взрослых вряд ли даст более высокие сывороточные концентрации.

Большинство проспективных исследований терапии второй линии проводится на пациентах, которые не переносят предыдущее лечение или у которых инфекция прогрессирует. Имеется редкие проспективные исследования о том, должны ли оба препарата вводится одновременно [111], и при этом нет неопровержимых проспективных клинических данных, показывающих преимущество комбинированной противогрибковой терапии по сравнению с монотерапией при начальной терапии инвазивного аспергиллеза [131]. Дополнительный второй противогрибковый препарат добавляют к первому, который не работает или токсичен, обычно в отчаянных ситуациях. Тем не менее, некоторые ограниченные исследования in vitro, in vivo и нерандомизированные клинические исследования предполагают пользу от некоторых форм комбинированной терапии при лечении инвазивного аспергиллеза [109, 131-137]. Однако полезны не все противогрибковые комбинации, некоторые, напротив, могут быть вредными [138, 139]. Существует мало клинических данных, поддерживающих комбинированную терапию как первичную терапию инвазивного аспергиллеза легких. Хотя первоначальные лабораторные исследования, описания отдельных случаев и ретроспективные серии представили обнадеживающие данные, чтобы оправдать такой подход, эффективность первичной комбинированной антифунгальной терапии нуждается в проспективных рандомизированных клинических исследованиях. Дополнительные вопросы оптимального дозирования, фармакокинетики, взаимодействий, потенциальных клинических взаимодействий и вопрос цена-качество первичной комбинированной антифунгальной терапии также нуждаются в дальнейших исследованиях.

Воздействие на различные виды грибов Aspergillus. Обсуждение будет направлено на вызывающие инфекцию виды грибов рода Aspergillus. Большинство выделяемых штаммов A. fumigatus восприимчивы in vitro и отвечают in vivo на АТ-В, вориконазол, итраконазол и каспофунгин. Однако большинство штаммов A. terreus являются резистентными in vitro in vivo к АТ-В. Совокупные данные позволяют утверждать, что антифунгальные триазолы должны быть использованы вместо АТ-В для первичной терапии инфекции, вызыванной A. terreus (A-II) [18]. Хотя и нечасто, выделяют некоторые штаммы A. fumigatus, которые являются резистентными к итраконазолу. Другие виды Aspergillus, включая A. lentulus, A. nidulans, A. ustus и Aspergillus versicolor, также могут быть устойчивыми к АТ-В. Известны и итраконазол-устойчивые штаммы A. fumigatus, выделенные от пациентов, которые не были глубоко иммуносупрессированы и должны были бы ответить на итраконазол [140]. Также недавно описаны мультирезистентные к азолам виды грибов Aspergillus [82]. Тест на чувствительность к противогрибковым препаратам, особенно в концепции предшествующего лечения азолами, может быть представлен как руководящий принцип для терапии, хотя имеется очень ограниченное клинических данных, поддерживающих этот подход. В период ожидания данных по чувствительности, результат может гарантировать введение различных по классу препаратов (формы АТ-В или эхинокандин).

Использование колониестимулирующих факторов. Выход из иммуносупрессии - важный фактор успешного лечения инвазивного аспергиллеза легких. Персистирующая нейропения или хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» два самых существенных фактора для плохого исхода при инвазивном аспергиллезе [6, 141]. Невозможность восстановления от нейтропении часто связывают с летальным исходом инвазивного аспергиллеза легких. Хотя колониестимулирующие факторы широко используют с целью уменьшения продолжительности нейтропении, имеются лишь ограниченные данные рандомизированного контролируемого исследования, которое показало, что гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор предотвращает развитие инвазивного аспергиллеза легких у больных с длительной нейтропенией (с продолжительностью нейтропении более 10 дней) [142]. Хотя нейтропенические больные с высоким риском развития инвазивного аспергиллеза уже могут получать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор как компонент противораковой химиотерапии, эти нейтропенические пациенты, которые не получали колониестимулирующий фактор, могут дать улучшение от добавления гранулоцитарного колониестимулирующего фактора или гранулоцито-макрофагального колониестимулирующего фактора (B-III).

Цитокины, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор и интерферон-гамма также усиливают функциональную способность фагоцитарных клеток через регуляцию хемотаксиса, фагоцитоза, оксидативного метаболизма и/или дегрануляции нейтрофилов и гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор и интерферон-гамма регулируют фагоцитоз и респираторный разрыв моноцитов и макрофагов [143,144]. Клинические данные предполагают потенциальную роль интерферона-гамма для предупреждения и лечения инвазивного аспергиллеза у отдельных лиц [145]. Хотя клинические данные поддреживающие их применение при аспергиллезе редки, интерферон-гамма широко используется для предупреждения бактериальных и грибковых инфекций у больных с хронической гранулематозной болезнью (ХГБ) [146]. Отдельные сообщения предполагают роль интерферона-гамма в качестве вспомогательной терапии инвазивного аспергиллеза у иммуноскопрометированных больных без нейтропении, частью из которых являются больные ХГБ (B-III).

Роль трансфузий гранулоцитов. Другим ресурсом для лечения больных инвазивным аспергиллезом легких могут быть трансфузии гранулоцитов [147,148]. Хотя использование этого подхода к лечению инвазивного аспергиллеза легких довольно противоречиво, ключевым элементом для улучшения исхода представляется адекватное число гранулоцитов, перелитых больным с выраженной нейтропенией. Введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора существенно активирует гранулоциты донора, увеличивая (примерно в 10 раз) число гранулоцитов, которое может быть восстановлено и позднее введено пациенту. В открытом пилотном исследовании Dignani и соавт. [147] сообщили о переливания гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, мобилизирующего гранулоциты у больных инвазивным аспергилезом и другими микозами, вызванными мицелиальными грибами. Стабилизация инвазивного аспергиллеза легких была продемонстрирована у некоторых больных, у которых были инвазивные микозы, рефрактерные к другим методам лечения. Неясно, будут ли инфузии гранулоцитов стабилизировать инвазивный аспергиллез пока пациенты не вышли из нейтропении.

Трансфузии гранулоцитов могут сочетать с трансфузионнными реакциям, включая легочные дисфункции, проявляющимися как гипоксия и острый дистресс-синдром у взрослых в виде легочных инфильтратов. Трансфузизи гранулоцитов также связаны с переносом цитомегаловирусной инфекции. У реципиентов для гранулоцитарных трансфузий должны использования только серонегативные на цитомегаловирусную инфекцию доноры гемопоэтических стволовых клеток. Поскольку имелась связь таких реакций и одновременного введения АТ-В, пациентам, которым вводится гранулоциты и АТ-В обычно нужно разделять эти введения на несколько часов, тщательно наблюдая за этими осложнениями. Более того, при ограниченных ресурсах препаратов крови эти мероприятия должны вводиться больным только с доказанной и вероятной инфекцией, используя их как временную меру до восстановления от нейтропении. Инфузии гранулоцитов также использовали для лечения рефрактерного инвазивного аспергиллеза и других инфекций у больных хронической гранулематозной болезнью [17].

Проведение иммуносупрессивной терапии. Отмена кортикостероидов или снижение дозы часто важно для успешного лечения инвазивного аспергиллеза (A-III). Невозможность снижения дозы системных кортикостероидов обычно приводит к устойчивости инвазивной грибковой инфекции. Тем не мнее, так как осуществление контроля над предлежащими заболевания, такими как болезнь «трансплантат против хозяина», возможно только интенсивно применяя иммуносупрессию, лечение умеренными дозами кортикостероидов постоянно возрастает. Блокатор фактора некроза опухоли-альфа инфликсимаб – одна из таких стратегий. Тем не менее, так как ФНО-альфа является ключевой молекулой во врожденном иммунитете против A. fumigatus, его ингибиция также может вызывать опасные иммунологические последствия, приводящие к инвазивному аспергиллезу [149-151].

Для пациентов с хронической иммуносупрессией, продолжение антифунгальной терапии в течение периода иммуносупрессии связывают с более благоприятным исходом (A-III). Для больных с успешно леченным инвазивным аспергиллезом, которую в последующем будут нуждаться в иммуносупрессии, возобновление антифунгаьной терапии может предупредить рецидив инфекции от остаточных очагов инфекции, котрые можно выявить или нельзя выявить сеовременными техническими средствами [113].

Кровохарканье и хирургическое лечение. Кровохарканье является серьезным осложнением инвазивного легочного аспергиллеза, которое может вести к кровопотере и остановке дыхания. Кровохарканье в ходе течения инвазивного аспергиллеза может случаться в период глубокой панцитопении [152,153]. Ранняя агрессивная терапия и эрадикация инфекции может предотвратить это осложнение; тем не менее, нет каких-либо точных данных, подтверждающих эту гипотезу. Так как опасное для жизни кровохарканье, осложняющее инвазивный аспергиллез, наиболее часто описано у пациентов уже получающих антифунгальную терапию, хирургическая резекция может быть только вспомогательным средством для удаления очага.

Хирургическая резекция легочных поражений, вызванных грибами рода Aspergillus, может обеспечить точный диагноз и в принципе полностью удалить очаговую инфекцию (таблица 3) [28, 154-158]. Хирургическое лечение может быть полезным у пациентов с поражениями, которые соседствуют с крупными сосудами или перикардом, имеющих кровохарканье из единственного полостного поражения или с инвазией в грудную стенку (B-II). Другие относительные показания для хирургического лечения это резекция единственного очага в легких перед интенсивной химиотерапией или трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (B-II). Хотя успешный курс вориконазолом может предотвращать необходимость хирургической резекции при легочных поражениях, дополнительные хирургические вмешательства для лечения аспергиллеза с поражением сердца, крупных сосудов, плевральной полости и костей обычно оправданы. Тем не менее, недавние удачные опыты по применению вторичной атифунгальной профилактики после успешной первичной антифунгальной терапии перед пересадкой гемопоэтических стволовых клеток у больных с первичным инвазивным аспергиллезом предполагают, что эффективной может быть только лишь одна антифунгальная терапия [159,160]. Ранняя хирургическая оценка и тщательное КТ мониторирование может быть оправданным в течение медикаментозной терапии, чтобы при необходимости вмешиваться, если поражение грозит жизненно важным системам организма. Решение об использовании хирургического лечения должно приниматься индивидуально с учетом различных параметров, включая степень вмешательства (т.е. клиновидная резекция или пневмоэктомия), потенциального воздействия на отложенную химиотерапию, сопутствующие заболевания, поведенческий статус, задач противоопухолевой терапии (т.е. лечебная или паллиативная) или наличие односторонних или двухсторонних поражений.

Таблица 3. Относительные показания для оперативного лечения инвазивного аспергиллеза.

 

Состояние	Оперативная процедура	Примечание
Легочные поражения поблизости к крупным сосудам и перикарду.	Резекция легочного поражения	Может предупреждать эрозию легочного поражения в крупные сосуды или в перикардиальное пространство.
Инфекция перикарда	Перикардэктомия	Перикардэкомия снижает давление на сердце и предупреждает тампонаду.
Инвазия в грудную стенку из соседнего легочного поражения	Резекция очага в легких	Резекция может убрать боль и предотвратить формирование кожно-плевральной фистулы
Аспергиллезная эмпиема	Установка трубки в грудную клетку	Уменьшает давление в закрытом пространстве
Персистирующее кровохарканье из единичной полости.	Резекция полости	Может предупреждать кровопотерю вследствие кровохарканья, другие мероприятия с целью умеьшения кровохарканья включают эмболизация поврежденных кровеносных сосудов и прижигание, тем не менее, возможны рецидивы кровотечения.
Инфекции кожи и мягких тканей	Удаление некротических масс, широкая краевая хирургическая резекция	Хирургическая оценка проводится при объемном дебридименте и резекции, если показано.
Инфицированные сосудистые катетеры и протезные устройства	Удаление катетеров и устройств	Удаление инфицированных катеретров и устройств приводит к безусловной эрадикации.
Эндокардит	Резекция разрастания и инфицированных клапанов	Разрастания могут быть клапанные и стеночные; единичные стеночные поражения удаляемы, в частности, если находится на ножке.
Остеомиелит	Резекция инфицированной ткани	Удаление некротической и инфицированной кости снижает нагрузку на организм и способствует лучшей пенетрации лекарственных препаратов, решение о хирургическом вмешательстве определятся объемом поражения.
Синусит	Резекция инфицированной ткани	Размеры некротической ткани могут варьировать от тех, которые не требуют вмешательства до требующих широкой резекции, в зависимости от хирургической оценки.
Церебральные поражения	Резекция инфицированной ткани	Размеры некротической ткани могут варьировать от тех, которые не требуют вмешательства до требующих полной резекции, в зависимости от локазизации, неврологических последствий, доступности и решения хирургов.

Примечание. Показания зависят от множества факторов, степени поражения, решения хирургов, способности пациента перенести операцию, так же как и от возможной роли альтернативной медикаментозной терапии.

ТРАХЕОБРОНХИАЛЬНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ.

Раннее лечение трахеобронхиального аспергиллеза может приводить к предупреждении разрывов анастомозов и потере легочного трансплантата, также как и разрешению язвенного трахеобронхита у пациентов с пересадками легких.

Основные рекомендации. В качестве первоначальной терапия в лечении трахеобронхиального аспергиллеза рекомендован вориконазол (B-II). Имеется небольшой опыт по лечению этой инфекции каспофунгином и другими эхинокандинами. В связи с тем, что применение обычного амфотерицина В может усиливать нефротоксичность в сочетании с ингибиторами кальциневрина, если полиены рассматриваются для использования у конкретного пациента (например у получившего трансплантацию легких) рекомендован липосомальный АТ-В (B-III). Проведение бронхоскопии является наиболее важным аспектом диагностики; КТ позволяет оценить распространение в другие участки легких. Снижение степени иммуносупрессии в случаях, когда это возможно, это важнейший элемент улучшения исхода заболевания. Ингаляции с АТ-В (обычным и липосомальным) могут дать некоторую пользу для достижения высоких концентраций полиенов в инфицированных участках (часто анастомотическую); тем не менее, эти подходы не являются стандартизированными и пока находятся в стадии исследования (С-III). Подобным же образом лечатся и случаи трахеобронхиального аспергиллеза у иммуноскопрометированных больных, которым не проводили трансплантацию.

Очевидность. Реципиенты трансплантатов системы сердце-легкие и легких входят в группу высокого риска развития инвазивного аспергиллеза в месте анастомоза между трахеей реципиента и трахеей донора или в месте соединения главного бронха [161,162]. Трахеобронхиальный аспергиллез также был описан и в отсутствие мест анастомоза у других пациентов, включая пациентов, которые имели HSCT и пациентов с лимфомой, острым лейкозом или СПИДом [163, 164]. Спектр заболевания включают простую колонизацию, бронхит, обструктивный трахеобронхит, язвенный трахеобронхит и псевдомембранозный трахеобронхит. Так как эти формы аспергиллеза на начальных стадиях не всегда ассоциируются с легочными инфильтратами, рентгенологические исследования могут не определять инфекцию, которая, напротив, легко выявляется при бронхоскопии. Для ранней диагностики необходима бронхоскопия. Для лечения этой формы легочного аспергиллеза с успехом использовали вориконазол и итраконазол [116]. Также применяли внутривенный АТ-В. Вместе с системной терапией как альтернативный подход в лечении этой формы аспергиллеза легких были использованы прямые инстилляции АТ-В [165, 166]. Ингаляции АТ-В в форме липосомального АТ-В также применяли для предупреждения инвазивного аспергиллеза у больных с трансплантациями легких, для которых трахеобронхиальный аспергиллез особенно актуален [167, 168]. Тем не менее, эти методики требуют дополнительных исследований.

ХРОНИЧЕСКИЙ НЕКРОТИЧЕСКИЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ ЛЕГКИХ (ХНЛА; ПОДОСТРЫЙ ИНВАЗИВНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ ЛЕГКИХ).

Лечение этой инфекции может предупреждать деструкцию легочной ткани у больных, которые уже имеют нарушения легочной функции и низкие легочные резервы.

Основные рекомендации. Подавляющее большинство доказательных исследований касается применения перорального итраконазола (B-III). Хотя вориконазол (и вероятно позаконазол) также эффективны, имеется очень мало опубликованной информации по их применению при ХНЛА (B-III). В связи с тем, что необходимо длительное лечение, пероральные антимикотики предпочтительное парентеральных.

Доказательность. ХНЛА это особая клиническая и рентгенологическая форма аспергиллеза легких, которая наиболее часто вызывает медленно прогрессирующиую воспалительную деструкцию легочной ткани у пациентов с предлежащими легочными заболеваниями и низкой степенью иммуносупрессии (например, длительное применение системных кортикостероидов) [169,170]. Имеющаяся литература по ХНЛА включает подострый инвазивный аспергиллез и другие хронические формы аспергиллеза. Из-за имеющихся предлежащих хронических легочных заболеваний эти пациенты, кроме того, имеют риск погибнуть от сопутствующих патологических процессов.

По лечению ХНЛА проведено ограниченное число небольших нерандомизированных открытых исследований [171-175]. Хотя вариабельные ответы были представлены на маленьком количестве пациентов, пролеченных итраконазолом [171], предполагается, что итраконазол подавляет ХНЛА [173]. Других пациентов с ХНЛА лечили внутриполостными инстилляциями АТ-В и совсем недавно вориконазола [172,174,175]. В целом, принципы лечения ХНЛА подобны инвазивному аспергиллезу, описанному выше, с большим акцентом на пероральную терапию.

ЭКСТРАПУЛЬМОНАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА С ПОРАЖЕНИЕМ ОДНОГО ОРГАНА.

Фокальный экстрапульмональный инвазивный аспергиллез может развиваться как инфекция одного органа или в контексте диссеминированной инфекции. В связи с тем, что это редкая и случающаяся при широком спектре клинических состояний инфекция, рандомизированных клинических испытаний, окончательной оценки терапевтических подходов к больным с этими поражениями нет. Таким образом, имеются очень ограниченные данные по лечению этой инфекции и большинство из них включают как первичную терапию лечение традиционным АТ-В, что связано с тем, что этот препарат доступен уже долгое время. Тем не менее, основываясь на прямых рандомизированных исследованиях, сравнивших вориконазол с обычным АТ-В [115], для первичной терапии этих редких проявлений инвазивного аспергиллеза рекомендуется использовать вориконазол (В-III). Применение вориконазола в этом контексте в дальнейшем подкрепляется описаниями серий и отдельных случаев эффективности вориконазола при экстрапульмональных инфекциях, некоторые из которых исторически были связаны с очень плохим ответом на лечение, включая инфекции ЦНС [176], остеомиелиты [177] и эндокардиты [178,179]. Использование альтернативных препаратов и терапии второго ряда может быть приближено к методам, описанным для инвазивного аспергиллеза легких.

АСПЕРГИЛЛЕЗ ЦНС.

Лечение аспергиллеза ЦНС может уменьшать смертность, связанную с неврологическими нарушениями и улучшить выживание.

Ключевые рекомендации. Агрессивная диагностика и терапия важная у пациентов с другими доказанными формами инвазивного легочного аспергиллеза и симптомами неврологических нарушений или необъяснимых измененией на КТ и МРТ. Имеется значимая поддержка вориконазола в качестве первичной рекомендации по системной антифунгальной терапии аспергиллеза ЦНС (A-II). Для больных, которые не переносят или устойчивы к вориконазолу, рекомендованы итраконазол, позаконазол или липосомальные формы АТ-В (В-III). Имеется очень мало данных, поддерживающих применение эхинокандинов как единственного препарата второй линии в лечении аспергиллеза ЦНС. Комбинированная терапия вориконазолом и каспофунгином применялась для лечения аспергиллеза ЦНС, но по этому поводу тоже имеются минимальные данные. Хирургическая резекция поражений может иметь решающее значение и способна предупреждать серьезные неврологические последствия. Хирургическое удаление участков поражения, если это не ведет к неврологическим дефицитам, также может улучшить исход заболевания. Лечение сопутствующих инфекций придаточных пазух носа или позвонков является необходимой составляющей лечения этой инфекции. Обратимость предлежащего иммунодефицита важная составляющая успешного лечения аспергиллеза ЦНС. В связи с тем, что неврологические поражения могут прогрессировать, имеется тенденция к использованию кортикостероидов. Роль кортикостероидов в этом контексте, тем не менее, может быть вредной и их следует исключать, если это только возможно (С-III). Практика интратекальной или внутриочаговой антифунгальной химиотерапии для лечения аспергиллеза ЦНС не рекомендуется (B-III). Интратекальное введение АТ-В не допускает пенетрацию через pia mater и может вызывать химический арахноидитит, судороги, сильные головные боли и нарушение мышления. Вместо этого, с целью достижения более высоких паренхиальных концентраций рекомендуются применение антифунгальных препаратов в высоких дозах.

Доказательность. Диссеминация грибов Aspergillus в ЦНС - серьезное осложнение инвазивного аспергиллеза [2,180,181]. Это осложнение инвазивного аспергиллеза легких исторически было связано с уровнем летальности более 90%. Являясь чаще всего результатом гематогенной диссеминации из очага в легких или прямого распространения из придаточных пазух носа, аспергиллез ЦНС наиболее частое летальное проявление инфекции, вызванное грибами рода Aspergillus [180]. По сравнению с кандидозом и криптококкозом ЦНС, локальные неврологические нарушения или судороги являются наиболее частыми клиническими проявлениями аспергиллеза ЦНС [182]. Происходит прямое распространение из придаточных пазух носа, частично из этмоидных синусов, могут также вовлекаться лобные и височные доли или кавернозные синусы и, потенциально, внутренняя сонная артерия. Очаговая неврологическая симптоматика, если однажды появилась, может быть необратимой. Раннее распознавание и лечение позволяет ограничить неврологические повреждения. Окончательный диагноз аспергиллеза ЦНС часто предположительный и основывается на наличии документированного инвазивного аспергиллеза в других локализациях и на связи с наличием сочетания клинических и рентгенологических данных. Недавние сообщения показали, что галактоманнановый антиген может определяться в ЦНС, таким образом, увеличивая диагностическую определенность и потенциально смягчая инвазивные неврологические процедуры с целью гистологической диагностики [43-45].

Большинство наблюдений лечения аспергиллеза ЦНС основано на открытых исследованиях. Одно рандомизированное исследование инвазивного аспергиллеза показало тенденцию к улучшению при аспергиллезе ЦНС у больных, которых лечили вориконазолом [115]. Открытое исследование вориконазола у взрослых и детей также показало эффективность лечения аспергиллеза ЦНС триазолами [116,176]. Среди пациентов с аспергиллезом ЦНС, которые получали вориконазол в комбинации с хирургическим лечением, ответ был благоприятным у 35% (с долгосрочной выживаемостью в 31%); таким образом, вориконазол рекомендован для лечения аспергиллеза ЦНС [176]. Из липидассоциированных форм амфотерицина В, лучший ответ был достигнут в случаях использования липосомального АТ-В, ABLC и ABCD [183-185]. Итраконазол и позаконазол также были успешно использованы в лечении аспергиллеза ЦНС [103,186-188]. Недавние открытые компассионатные исследования по каспофунгину продемонстрировали ответ при аспергиллезе ЦНС, рефрактерном к амфотерицину В [127]. Воздействие этих препарата на лечение аспергиллеза ЦНС представляется полезным. Однако с учетом высокого уровня смертности, хирургическое лечение пораженных участков может быть важным дополнением к улучшению антифунгальной терапии (A-II). Некоторые сообщения подчеркивают роль хирургической резекции при аспергиллезе ЦНС [176, 186, 189]. Другие стратегии для лечения аспергиллеза ЦНС включают высокие дозы отдельных препаратов, комбинации антифунгальных средств и использование иммуномодуляторов [190], однако данных проспективных контролируемых исследований исследований, показывающий превосходство таких подходов по сравнинеию со стандартынм лечением одним препаратом в утвержденных дозах нет.

Эпидуральный аспергиллез является необычным проявлением аспергиллеза ЦНС, который чаще всего возникает от распространения инфекции в эпидуральное пространство из вертебрального абсцесса [191]. Системная антифунгальня терапия и хирургическое дренирование рассматривается как стандарт в практике лечения эпидерального аспергиллеза, однако большинство случаев ведения эпидерального аспергиллеза основано на отдельных описаниях и маленьких сериях наблюдений. Аспергиллезный остемиелит обсуждается в этой статье позже.

ИНВАЗИВНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ ПРИДАТОЧНЫХ ПАЗУХ НОСА

Ключевые рекомендации. Важны раннее распознавание и терапевтическое вмешательство с назначением системной противогрибковой терапии и хирургической резекцией и/или удалением некротических тканей (где это показано). Иммунный статус пациента, степень необходимости оперативного лечения, сопутствующие обстоятельства (коагулопатия) и заболеваемость, связанная с хирургическими процедурами, должны быть тщательно взвешены. Хотя рандомизированных исследований касательно этих указаний недостаточно, AТ-B, итраконазол, вориконазол, или, по-видимому, позаконазол являются разумным выбором для первоначальной терапии. Если инфекция, как установлено, вызвана грибами рода Aspergillus, должно быть начато введение вориконазола (B-III). Если в качестве первичной терапии выбирается вориконазол или итраконазол, очень важным является распознавание зикомикоза придаточных пазух носа, потому что эти триазолы недостаточно клинически активны против этой группы грибов. Таким образом, если этиологический организм не известен или гистологическое исследование все еще находится в работе, из-за возможности зигомикоза пазух должен быть назначен АТ-В (A-III). Позаконазол продемонстрировал эффективность в качестве терапии второй линии при экстрапульмональном аспергиллезе и в этом контексте также предполагается теоретическое преимущество в активности против зигомицетов, хотя опубликованный клинический опыт ограничен (B-III). Имеются ограниченные данные, поддерживающие использование эхинокандинов при аспергиллезных синуситах.

Доказательность. Аспергиллез придаточных пазух носа классифицируется как инвазивный или неинвазивный. Неинвазивный аспергиллез может далее классифицироваться как сапрофитический аспергиллез или аллергический аспергиллез пазух носа. Настоящий раздел являтся руководством для лечения инвазивных аспергиллезных синуситов. Последующие разделы рассмотрят рекомендации для лечения неинвазивного аспергиллеза придаточных пазух носа.

Несколько исследований, включавших пациентов с иммунодефиитами, указывают, что эта инфекция может быть связана с инвазивным аспергиллезом легких или осложняются аспергиллезом ЦНС [192-194]. Инфекция верхнечелюстной пазухи может быть осложнена непосредственной инвазией в нёбо с некрозом и перфорацией в ротовую полость или перфорацией носовой перегородки. Аспергиллез решетчатых и лобных пазух является зловещим признаком из-за прямого распространения в вены, которые дренируют эти структуры в кавернозные синусы, в результате чего может возникать повреждение черепного нерва и тромбоз внутренней сонной артерии. Аспергиллез решетчатой пазухи может также закончиться периорбитальной инфекцией и распространением в экстраокулярные мышцы и глазное яблоко, что приводит к потере зрения. Инфекция сфеноидных пазух может закончиться непосредственным распространением в кавернозные синусы. Инфекция сосцевидного отростка может случиться как результат хронического аспергиллезного среднего отита. Аспергиллез мастоидной пазухи впоследствии может распространиться в поперечную пазуху, что может закончится венозным тромбозом и серьезными неврологическими нарушениями.

Несмотря на то, что нет никаких рандомизировавших исследований, исследующих системную противогрибковую терапию для лечения инвазивного синоназального аспергиллеза, общие принципы лечения формируются из сообщений, использовавших комбинацию консервативных и хирургических вмешательств [194]. Роль оперативного лечения, однако, ограничена степенью необходимой резекции, возможностью кровотечения, возможностью перенести операцию и степени развития инфекции. Диагностические методики, используя КТ (включая костные отверстия), определяют мягкотканнное образование и костное распространение заболевания. Наличие в пазухах уровня воздух-жидкость или затемнение пазух у иммуносупрессированных пациентов должно требовать осмотра отоляринголога и эндоскопического исследования пазух. Соскоб и культуральное исследование некротических или язвенных повреждений из носовых ходов или из параназальной слизистой оболочки могут продемонстрировать грибы рода Aspergillus, но дифференциальный диагноз включает другие мицелиальные грибы типа различных Zygomycetes, которые могут отличаться гистологически. Образцы ткани должны быть посеяны без гомогенизации, чтобы увеличить жизнеспособность Zygomycetes.

Для лечения большинства случаев инвазивного аспергиллеза придаточных пазух носа необходима системная противогрибковая терапия. Благоприятные результаты были получены с АТ-В [189, 195-197], вориконазолом [198], итраконазолом [189] и каспофунгином [199, 200]. Хотя хирургический дебридимент занимает важную роль в лечении инвазивного аспергилезного синусита и может быть использован в ряде ситуаций, обширные резекции или повторный хирургический дебридимент могут увеличить заболеваемость и смертность среди пациентов с нейтропенией. Недавние успехи в оперативном лечении верхнечелюстных и этмоидных инфекций могут быть полезными и позволяют избегать более травматичных операций. Местные орошения с АТ-В часто используются хирургами как дополнение к системной противогрибковой терапии после дебридимента. Однако использование этой стратегии в контексте системной противогрибковой терапии неясно. Как предварительно упомянуто, выход из иммунодепрессии является главным уловием для успешного лечения этой инфекции и к предотвращению распространения ее на ЦНС.

Хронический инвазивный аспергиллез придаточных пазух носа и хронический гранулематозный аспергиллезный синусит были также зарегистрированы у больных с имммуносупрессией, живущих в сухом климате, типа Индии, Саудовской Аравии и Судана [201, 202]. Инвазивный аспергиллез у суданских пациентов, преимущественно был вызван A. flavus и лечился в большинстве случаев хирургическим дренированием. Инвазивный аспергиллез придаточных пазух носа у таких пациентов имеет тенденцию прогрессировать более медленно - в течение месяцев и даже лет в зависимости от его гранулематозных гистологических характеристик. Хотя она протекает и более медленно, эта инфекция может прогрессировать и распространяться на орбиту и другие черепно-лицевые структуры и, в конечном счете, к вовлечению внутричерепных структур. Вместе с хирургическим удалением некротических тканей необходима агрессивная и длительная противогрибковая терапия. Из-за склонности к рецидивам может быть оправданадолгосрочная противогрибковая терапия до года и более.

АСПЕРГИЛЛЕЗНЫЙ ЭНДОКАРДИТ, ПЕРИКАРДИТ И МИОКАРДИТ.

Ключевые рекомендации. Раннее распознавание, сопровождаемое быстрым агрессивным медикаментозным и хирургическое вмешательством, является критически важным для предотвращения эмболических осложнений и декомпенсации клапанного аппарата сердца. В описанных случаях успешно применяли вориконазол и использование этого препарата может быть предпочтительным (B-III) [179, 180], что основано на данных рандомизированных данных испытаний, проводимых главным образом при легочных инфекциях. Обычный АТ-В исторически рекомендовался как предпочительная начальная терапия, и лечение АТ-В должно продолжаться минимум 6 недель после проведения хирургического вмешательства (B-III). Из-за возможности рецидива инфекции после замены инфицированного искусственного клапана, имеются серьезные основания по проведению пожизненной противогрибковой терапии противогрибковыми триазолами, типа перорального вориконазола или позаконазола (C-III).

Доказательность. Инвазия грибов рода Aspergillus в сердце может быть представлена как перикардит, эндокардит или миокардит [203-208]. Аспергиллезный эндокардит может протекать как створчатая или муральная эндокардиальная инфекция. Клапанные вегетации наиболее часто развиваются на протезированных клапанах; однако, аспергиллезный эндокардит, как описано, случается и на нормальных клапанах, особенно у инъекционных наркоманов. Клапанные вегетации и, иногда, муральные вегетации могут быть большими и иметь стебель с высоким риском эмболических осложнений, особенно связанных с ЦНС. И действительно, эмболизация крупных артерий – наиболее частый признак аспергиллезного эндокардита. При явлениях мурального эндокардита аспергиллезная инфекция сердца может быть результатом диссеминации или вовлечения кольца митрального клапана.

Аспергиллезный миокардит может проявляться как инфаркт миокарда, виде сердечных аритмий или миоперикардита [203]. Эта инфекция обычно происходит в контексте диссеминированного заболевания и требует проведения системной противогрибковой терапии.

Аспергиллезный перикардит возникает как результат прямого распространения из смежного очага инвазивного аспергиллеза легких, из миокардиального повреждения или загрязнения во время операции [203]. Может быстро последовать перикардиальная тампонада, приводя к гемодинамическим нарушениям и остановке сердца.

Описания случаев обычно подчеркивают плохой прогноз кардиального аспергиллеза. Основой терапии аспергиллезного эндокардита является противогрибковая химиотерапия и хирургическое иссечение инфицированного клапана или мурального повреждения. Попытки лечить такие поражения только медикаментозно редко дают успешный результат [203, 209, 210]. Как общий принцип, в лечении грибкового эндокардита показана ранняя и агрессивная хирургическая резекция до начала разрушения створок, поскольку потенциально фатальные эмболические события или разрыв хорд tendinae ведет к острой митральной створчатой декомпенсации [189]. Чаще всего случаи аспергиллезного эндокардита лечили АТ-В [209, 211, 212]. Из-за относительной редкости случаев кардиального аспергиллеза, данных относительно применения противогрибковых триазолов и эхинокандинов для этой инфекции недостаточно, хотя имеются сообщения об успешном использовании вориконазола в случае эндокардита трехстворчатого и протезного клапана [178, 179]. Для уничтожения остаточных очагов и метастатические поражений в сердце рекомендован длительный послеоперационный курс противогрибковой терапии.

Обычный АТ-В использовали для лечения большинства случаев аспергиллезного перикардита часто с фатальным результатом [203]. Первостепенное значение для успешного лечения аспергиллезного перикардита имеет агрессивная хирургическая перикардиальная резекция или дренирование для купирования быстрого развития перикардиальной тампонады.

АСПЕРГИЛЛЕЗНЫЙ ОСТЕОМИЕЛИТ И СЕПТИЧЕСКИЙ АРТРИТ

Ключевые рекомендации. Для лечения аспергиллезного остеомиелита и артрита там, где это возможно, рекомендовано комбинированное меликаментозное и хирургическое вмешательство (B-III). Диагностика с использованием КТ и/или МРТ является основой постановки диагноза и для определения тактики ортопедического и/или нейрохирургического вмешательства. Хотя в настоящее время опыт по применению вориконазола для лечения аспергиллезного остеомиелита ограничен, этот препарат в данном контексте представляется эффективным (B-II). АТ-В ранее использовался и остается соответствующей терапией при этой форме аспергиллеза (B-II). Лечение больных без иммунодефицитов проводится как минимум 6-8 недель. У больных с иммуносупрессией рассматривается длительная супрессивная терапия или лечение на весь период иммуносупрессии.

Доказательность. Аспергиллезный остеомиелит может развиться вследствие гематогенного распространения, травмы, прямого распространения из висцеральных очагов или контаминации во время оперативных вмешательств [213-215]. Гематогенный аспергиллезный остеомиелит может случаться особенно у пациентов с нейтропенией, иньъекционных наркоманов и у больных с наследственной иммунной недостаточностью, таких как хроническая гранулематозная болезнь. Тела позвонков и межпозвоночные диски - наиболее частый участок возникновения аспергиллезного остеомиелита [216]. Успешные результаты были достигнуты при комбинации оперативного лечения и системной противогрибковой терапии (B-III). Большинство случаев успешной противогрибковой терапии было достигнуто при использовании АТ-В [215]. Только лишь одна консервативная терапия (липосомальный АТ-В, и затем пероральный итраконазол) в лечении аспергиллезного остеомиелита редко была успешной [217]. Хотя и имеется сообщение об успешной первоначальной терапии аспергиллезного остеомиелита [218], итраконазол более широко использовали как препарат, следующий после применения АТ-В [217]. Позже вориконазол был успешно применен как препарат второй линии и в качестве первичной терапии, один или в комбинации с оперативным удалением пораженных участков [177, 219]. Лишь небольшой опыт имеется по использованию позаконазола [220] или эхинокандинов в лечении аспергиллезного остеомиелита.

Аспергиллезный артрит может развиться вследствие гематогенного распространения у иммуносупрессированных пациентов и у инъекционных наркоманов, попадания возбудителя вследствие травмы у иммунокомпетентных пациентов [221]. Во многих случаях аспергиллезный артрит возникает вследствие распространения из смежного очага аспергиллезного остеомиелита [221]. Большинство успешно пролеченных случаев аспергиллезного артрита ответило на комбинированную медикаментозную терапию и дренаж сустава [215]. В большинстве случаев аспергиллезного артрита в качестве первичной терапии применяли АТ-В, азолы с этой целью использовали реже [221].

АСПЕРГИЛЛЕЗНЫЙ ЭНДОФТАЛЬМИТ И АСПЕРГИЛЛЕЗНЫЙ КЕРАТИТ

Аспергиллезный эндофтальмит и аспергиллезный кератит – две угрожающие потерей зрения инфекции, которые, чтобы сохранить и восстановить зрение, требуют быстрого офтальмологического и медицинского вмешательства. Аспергиллезный кератит - чрезвычайно болезненный процесс; лечение этого процесса может также существенно облегчить боль. Если заболевание не установить и не лечить быстро, аспергиллезный кератит может потребовать пересадки роговицы и осложниться эндофтальмитом.

Ключевые рекомендации. При аспергиллезном эндофтальмите после диагностической пункции стекловидного тела, внутривенный АТ-В и, где необходимо, интравитрально АТ-В плюс витроэктомия, могут спасти зрение (B-III). Альтернативным лечением является вориконазол, назначаемый интравитрально или системно (B-III). Лечение аспергиллезного кератита требует неотложного офтальмологического вмешательства с офтальмологическим осмотром, местной антифунгальной терапией и системной антифунгальной терапией АТ-В, вориконазолом или итраконазолом (B-III). Офтальмологическое хирургическое вмешательсво должно быть проведено в случаях с потенцильной перфорацией роговицы или прогрессированием процесса, несмотря на медикаментозную терапию.

Доказательность. Аспергиллезный эндофтальмит - разрушительная инфекция, которая может закончиться необратимой потерей зрения и быстрым разрушением глаза. Инфекция может случаться по одному из нескольких механизмов: гематогенное распространение, непосредственное внедрение вследствие травмы и загрязнение при хирургической манипуляции [222- 224]. Гематогенное распространение наиболее часто происходит у инъекционных наркоманов и у иммуноскопрометированных больных с диссеминированным аспергиллезом и эндофтальмитом. Точный клинический диагноз требует прямого офтальмологического осмотра и культурального исследования витральной жидкости или осадка выделений. В лечении аспергиллезного эндофтальмита наиболее широко используется АТ-В. Концентрации АТ-В в жидкости и стекловидном теле относительно низкие, при аспергиллезных эндофтальмитах интравитральное введение АТ-В проводится в качестве стандарта вслед за хирургической витрэкомией, что приводит к благоприятному результату [223, 225]. Недавно установлено, что вориконазол был успешно применен в отдельных случаях аспергиллезного эндофтальмита и назначался интравитрально и системно [226, 227]. Также выделялись резистентные микроорганизмы, типа A. ustus [228]. Витректомия может спасти зрение, удаляя большую часть воспалительного дербриса и инфекционных агентов. Другие консервативные мероприятия типа подконъюнктивальных инъекций, редко успешны. Прямое вовлечение макулы – плохой прогностический индикатор для восстановления остроты зрения [225]. В немногих наблюдениях итраконазол использовали в качестве системной терапии, в соединении с частичной витректомией и внутривитральными введениями АТ-В. Имеется несколько сообщений о системной противогрибковой терапии АТ-В и 5-флуцитозином. Хотя 5-флуцитозин и хорошо проникает в витральную жидкость, его роль в усилении противогрибковой терапии в комбинации против аспергиллеза не установлена, и даже был отмечен антагонизм in vitro против некоторых видов Aspergillus [229].

Аспергиллезный кератит – локальная инвазивная грибковая инфекция роговицы, которая характеризуется болью в глазу, потенциально быстрой потерей зрения, а в случаях несвоевременного распознавания заболевания потенциальным развитием эндофтальмита [230-232]. Роговица является критической структурой для остроты зрения и целостности передней камеры глаза. Аспергиллезный кератит наиболее часто развивается при попадании грибов Aspergillus в роговую оболочку через рану вследствие травмы или хирургической манипуляции [233, 234]. Аспергиллезный кератит обычно встречается у работников сельского хозяйства, получивших повреждение роговицы от веток или листьев во время их работы на полях [230].

Аспергиллезный кератит требует немедленного и тщательного осмотра офтальмологом с использованием щелевой лампы, оценки глубины инфекции и быстрого назначения местной противогрибковой терапии. Наиболее широко используется местная противогрибковая терапия каплями АТ-В или пимарицина, хотя нет никаких контролируемымх данных, поддерживающих их применение. Внутрикамерное введение АТ-В (то есть, в переднюю камеру глаза), как уже сообщалось, было подходящей альтернативой терапией у пациентов, которые были невосприимчивы к местной противогрибковой терапии [235]. В лечении аспергиллезного кератита успешно использовали пероральный итраконазол, возможно потому, что этот препарат проникает в более глубокие слои роговицы, но итраконазол в растворе также применяют местно [236, 237]. Вориконазол, применяемый местно, системно или через внутрикамеральную инъекцию также успешно использовали при аспергиллезном кератите [238, 239]. Часто необходимо хирургическое лечение, которое может включать удаление некротичических масс, ламеллярную кератектомию или конъюнктивальный лоскут. Местная терапия может быть неэффективной, и единственной помощью может оказаться хирургическая резекция инфицированной роговицы. Несмотря на медикаментозную терапию в контексте прогрессирующего аспергиллезного кератита или при угрозе перфорации роговицы может быть необходима трансплантация роговицы.

АСПЕРГИЛЛЕЗ КОЖИ

Аспергиллез кожи может развиться в связи с гематогеным распространением или возникнуть вследствие травмирующих или внутрибольничных, связанных с различными устройствами, инфекций.

Ключевые рекомендации. Терапия для вторичных повреждений кожи такая же, как и для диссеминированных процессов, поэтому в качестве первичной терапии рекомендуется системное применение вориконазола (A-I). Альтернативные перпараты включают липидассоциированный АТ-В (A-I), позаконазол, итраконазол или эхинокандины (B-II). Хирургические вмешательства, особенно для первичной кожной инфекции, могут быть полезными; очень важное значение для подтверждения микологического диагноза имеет проведение биопсии с целью выявить другие потенциальные патогены (например, Fusarium spp.и зигомицеты).

Доказательность. Аспергиллез кожи может быть первичным процессом или, наиболее часто, развиться в результате вторичного гематогенного распространения у иммуноскопрометированных пациентов [240-242]. Аспергиллез кожи редко происходит как инфекция у иммунокомпетентных больных. Внутрибольничный аспергиллез кожи также может быть сигналом экологического загрязнения, пример, кожной инфекции, встречающейся на подлокотниках, непосредственным загрязнением участков с сосудами в операционных, загрязнением повязок, используемых для ожоговых ран и чрезкожные инфекции у новорожденных [241-244]. Итраконазол накапливается в коже и структурах кожи, что теоретически может вести к возрастанию его использования для лечения аспергиллеза кожи.

АСПЕРГИЛЛЕЗНЫЙ ПЕРИТОНИТ

Ключевые рекомендации. Рекомендовано удаление брюшинного диализного катетера и в дополнение к внутривенному введению АТ-В проведение интраперитонеального диализа с АТ-В (B-III). Итраконазол или азолы расширенного спектра действия (вориконазол или позаконазол) могут быть использованы в качестве терапии второй линии (C-III).

Доказательность. Аспергиллезный перитонит может возникнуть как осложнение хронического амбулаторного перитонеального диализа [245]. Хотя Candida spp.- самая частая причина грибковых перитонитов, осложняющих амбулаторный хронический перитонеальный диализ, Aspergillus spp. – также известная причина этой инфекции [246]. Удаление диализного катетера в сочетании с введением внутрибрюшинно и внутривенно АТ-В было связано с успешным результатом лечения [245, 247]. Для системной противогрибковой терапии в лечении аспергиллезного перитонита, осложнявшего хронический амбулаторный перитонеальный диализ, также был использован итраконазол [248]. Доказательность для других препаратов ограничена.

АСПЕРГИЛЛЕЗ ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Ключевые рекомендации. Как только диагноз установлен, чтобы предотвратить осложнения потенциально фатального кровотечения, перфорации и инфаркта, необходимо медикаментозное и, где это показано, хирургическое лечение. Для этого используют те же лекарственные средства, как и при диссеминированном инвазивном аспергиллезе.

Доказательность. Аспергиллез пищевода и желудочно-кишечного тракта довольно часто обнаруживают в тяжелых случаях диссеминированного инвазивного аспергиллеза [249, 250]. Young ey all. [250] описал пищевод и желудочно-кишечный тракт как третью по частоте локализацию инфекции, обнаруженной на вскрытии пациентов с инвазивным аспергиллезом. Немногие доказанные случаи были связаны с высокой смертностью. Каких-либо четких указаний по оптимальной терапии нет. Из-за недостатка данных, относящихся к пищеводу и желудочно-кишечнному аспергиллезу, рациональный подход состоит в том, чтобы сочетать медикаментозное и хирургическое лечение.

АСПЕРГИЛЛЕЗ ПЕЧЕНИ

Ключевые рекомендации. Медикаментозную терапию аспергиллеза печени нужно рассматривать как первоначальную терапию (C-III). При экстрапечоночной или перипеченочной билиарной обструкции необходимо оперативное лечение (C-III). Для локальных поражений, которые невосприимчивы к медикаментозной терапии, рекомендована консультация хирурга.

Доказательность. Встречаясь в виде отдельных или множественных паренхимальных поражений, аспергиллез печени может развиваться как процесс диссеминации из желудочно-кишечного тракта по портальной венозной системе или как компонент общего диссеминированного распространения [17, 251]. Аспергиллез печени может развиться и как холангит [252]. Сообщения о терапевтических вмешательствах ограничены. Медикаментозная терапия на печеночные абсцессы может быть вполне эффективна и способна устранить потребность в хирургической резекции.

АСПЕРГИЛЛЕЗ ПОЧЕК

Ключевые рекомендации. Комбинированный подход, включающий медикаментозное и урологическое лечение аспергиллеза почек, позволяет гибко подходить к разным вариантам этой формы аспергиллеза. Нефростомия может уменьшить осложнения в виде обструкции мочеточника и позволяет промывать пельвико-каликулярную систему АТ-В. Все доступные противогрибковые препараты с активностью против аспергиллеза проникают в почечную паренхиму. Однако, так как что ни один из этих препаратов не экскретируется прежде всего в таз почки или мочу, лечение пельвикаликулярной и мочеточниковой инфекции может потребовать нефростомии с инстилляциями AТ-B (C-III).

Доказательность. Аспергиллез почек может развиваться как одиночные или множественные паренхимальные абсцессы, обычно в результате гематогенного распространения или, реже, как результат контаминации во время хирургической процедуры или как грибковые комки в лоханках почки [253-256]. Эта форма аспергиллезной инфекции может быть причиной гематурии, обструкции мочеточника, перинефрального абсцесса с распространением на окружающие ткани или перехода одного и более грибного комка или других грибковых элементов в мочу. Сообщения о терапии ограничены описанием единичных случаев. Лишь одно медикаментозное лечение может быть успешным тольков случаях, если абсцесс относительно маленький. Лечение больших абсцессов может требовать проведения хирургического дренажа. Нефрэктомия рассматривается только при отсутствии другого выбора.

ЭМПИРИЧЕСКАЯ ПРОТИВОГРИБКОВАЯ ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С НЕЙТРОПЕНИЙ И ДЛИТЕЛЬНОЙ ЛИХОРАДКОЙ, НЕСМОТРЯ НА АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ, И ПРЕДПОЛАГАЕМАЯ ТЕРАПИЯ ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА.

Ключевые рекомендации. Для пациентов группы высокого риска с длительной нейтропенией, которые остаются постоянно лихорадящими, несмотря на лечение антибиотиком широкого спектра, рекомендуется эмпирическая противогрибковая терапия АТ-В, липосомальными формами АТ-В, итраконазолом, вориконазолом или каспофунгином (A-I). Эмпирическая противогрибковая терапия не рекомендуется для пациентов, которые, как ожидается, имеют короткую продолжительность нейтропении (менее 10 дней), если другие симптомы и тесты не указывают на наличие инвазивной грибковой инфекции (B-III).

Доказательность. Эта тема была рассмотрена в связи с практическим руководством общества инфекционистов США 2002 года [257]. Ранее имелись сообщения от Национального института рака и Европейской Организации по исследованию и лечению рака, где подчеркивается важность раннего введения АТ-В для лечения инвазивного аспергиллеза и других инвазивных грибковых инфекций [258, 259]. Рандомизированные, неплацебо-контролируемые, открытые клинические исследования продемонстрировали, что нейтропенические пациенты с постоянной лихорадкой, несмотря на широкий спектр антибактериальной терапии, имеют повышенный риск развития явных инвазивных грибковых инфекций. В этих исследованиях эмпирическая противогрибковая терапия уменьшила частоту развития клинически явных инвазивных грибковых инфекций и обеспечила профилактику против последующей инфекции у больных с нейтропенией, входящих в группу высокого риска. Липосомальный АТ-В был столь же эффективным, но меньше нефротоксичным, чем обычный АТ-В, в рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании; вторичный анализ при лечении липосомальным АТ-В продемонстрировал существенное снижение инвазивных грибковых инфекций [260]. Рандомизированное контролируемое исследование внутривенной и пероральной формы итраконазола также выявило, что при при эмпирической противогрибковой терапии этот препарат столь же эффективен, но менее нефротоксичен, чем обычный АТ-В [261]. Рандомизированное контролируемое исследование вориконазола по сравнению с липосомальным АТ-В не выполнило предуказанные критерии для полной группы, но было сопоставимо с липосомальным АТ-В в группе нейтропенических пациентов с высоким риском, с существенным сокращением частоты острого инвазивного аспергиллеза в период нейтропении в предуказанных вторичных исследованиях [262]. Хотя вориконазол и не одобрен FDA для эмпирического использования у пациентов с лихорадкой и нейтропенией, использование вориконазола в лечении обоих инфекций: как вызванных как Aspergillus spp. так и инфекций, обусловленных Candida spp. - основных грибковых патогенов у большинства пациентов с лихорадкой и нейтропенией – обеспечивает очевидность, чтобы поддержать рекомендации для его использования у пациентов с высоким риском этих инфекций в период проведения диагностических мероприятий.

Недавно каспофунгин сравнили с липосомальным АТ-В в рандомизированном, двойном слепом многонациональном исследовании по эмпирической антифунгальной терапии. Это исследование выявило, что по общему результату каспофунгин был так же эффективен, как и липосомальный АТ-В; вторичный анализ обнаружил, что каспофунгин был более активен в продлении выживания и в первичной терапии основных инвазивных грибковых инфекций [263]. Эмпирическая противогрибковая терапия может быть наиболее выгодной у пациентов с длительной нейтропенией (продолжительность нейтропении более 10 дней). Инициирование противогрибковой терапии все еще требует инвазивного подхода к установлению микробиологический диагноза там, где это возможно и выполнимо.

Превентивная противогрибковая терапия является логическим расширением эмпирической противогрибковой терапии, при которой определяется группа пациентов с высоким риском на основании не только постоянной лихорадки и нейтропении (то есть, с суррогатными маркерами инфекции, типа патологических изменений на КТ или с положительным тестом на антиген Aspergillus). Поскольку примерно 40% пациентов, получающих эмпирическую противогрибковую терапию, имеют легочные инфильтраты, тем значительней наложения между подходами к эмпирической и превентивной терапии. В открытом исследовании Maertens и соавторы [55] чтобы обнаружить инвазивный аспергиллез у лиц с лейкозом, получавших профилактику флуконазолом, использовали исследование сыворотки на галактоманнан и КТ, Эта стратегия, которая использовала сыворотку на галактоманнан и радиологический мониторинг более экстенсивно, чем это применяется в обычной практике, уменьшила использование эмпирической терапии и, применяя суррогатные маркеры, успешно лечила случаи инвазивного аспергиллеза.

Для постоянно лихорадящих пациентов с нейтропенией, которые получают противоаспергиллезную профилактику, грибковые причины постоянной лихорадки мало вероятны [264]. В этой группе больных необходимо проводить тщательную оценку негрибковых причин, так же, как и возможность развития инвазивных грибковых инфекций, которые являются устойчивыми к профилактическому режиму. Таким образом, обычное инициирование эмпирической противогрибковой терапии в этом контексте заслуживает переоценки.

ПРОФИЛАКТИКА ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА.

Ключевые рекомендации. Противогрибковую профилактику позаконазолом можно рекомендовать у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток с болезнью «трансплантат против хозяина», которые являются группой высокого риска развития инвазивного аспергиллеза, и у пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом, которые также являются группой высокого риска развития инвазивного аспергиллеза (А-I). Итраконазол может быть эффективен, но его использование ограничено переносимостью (B-I). В этой популяции и других группах высокого риска рекомендованы дальнейшие исследования.

Доказательность. Профилактические стратегии могут быть полезны у пациентов в группе риска инвазивного аспергиллеза; выбор группы пациентов, у которых эта стратегия может быть применена, требует уточнения. Отобранные группы высокого риска могут включать пациентов с длительной нейтропенией и тяжелой болезнью «трансплантат против хозяина», реципиентов пересадки легкого, пациентов, получающих долгосрочную высокодозную терапию кортикостероидами, некоторых реципиентов пересадки печени и у лиц с некоторыми наследственными проявлениями иммунной недостаточности (например, хронической гранулематозной болезнью).

Недавно были сообщены результаты клинических испытаний терапии позаконазолом, которые продемонстрировали его превосходство над флюконазолом или итраконазолом в предотвращении инвазивного аспергиллеза у пациентов с острым миелоидным лейкеозом и миелодисплазией [105]. Это исследование показало более высокое выживание в группе, которую лечили позаконазолом, но в этой группе отмечена и более высокая токсичность, чем у получавших флуконазол. Из-за разнородности риска инвазивного аспергиллеза в представленной серии острого миелогенного лейкоза, чтобы определить, какие из пациентов с лейкозом и миелодисплазией могли бы получить наибольшую выгоду из этого подхода, необходимы дальнейшие исследования. Факторы риска для ивазивного аспергиллеза в течение терапии острого миелоидного лейкоза в опубликованных сериях включали потребность в более чем в одном курсе лечения для достижения ремиссии или проведение химиотерапии при рецидивах или рефрактерном течении острого миелоидного лейкоза. Отдельные исследования профилактики позаконазолом в течение болезни «трансплантат против хозяина» у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток также нашли существенное сокращение доказанных и вероятных инвазивных грибковых инфекций и схожую токсичность у получавших позаконазол по сравнению с теми пациентами, которые получали флуконазол [104]. Из-за разнородности риска для инвазивной грибковой инфекция у пациентов, получающих лечение против болезни «трансплантат против хозяина», необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, у каких пациентов получена большая польза от этого подхода. Факторы риска для инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью «трансплантат против хозяина» включают потребность в длительной высокодозной терапии стероидами (более 1 мг/кг/день преднизона в течение 2-3 недель) и использование некоторых препаратов против болезни «трансплантат против хозяина», типа инфликсимаба и антитимоцитного глобулина. Более ранние исследования противогрибковой профилактики у больных злокачественными гемобластозами суммированы в большом мета-анализе [265-269]Ключевое различие должно быть сделано между первичной и вторичной профилактикой. Первичная профилактика включает проведение противогрибковой химиотерапии пациентам, которые не имеют никакой очевидной инфекции, но входят в группу высокого риска развития инвазивного аспергиллеза. Вторичная профилактика включает проведение противогрибковой терапии пациентам, которые находятся в периоде иммуносупрессии и которые имеют инвазивный аспергиллез в анамнезе. Этот раздел направлен на первичную профилактику. Однако несколько исследований указывают на то, что вторичная профилактика против инвазивного аспергиллеза может быть успешна, когда противоаспергиллезные азолы (вориконазол, позаконазол или итраконазол) или липосомальный АТ-В назначают пациентам, продолжающим получать иммуносупрессивную терапию после зарегистрированного эпизода инвазивного аспергиллеза [113, 270-272].

Среди исследований, которые изучали вводимый парентерально АТ-В, обычный или липосомальный, с целью профилактики, больше всего были наблюдений в перспективе и некоторые из них предполагают сокращение случаев инвазивного аспергиллеза. Несколько проспективных рандомизированных исследований по использованию терапии полиенами продемонстрировало сокращение числа инвазивных грибковых инфекций, но ни в одном из проспективных рандомизированных исследований не было показано существенного снижения частоты инвазивного аспергиллеза [273-276]. Исследование ингаляций с AТ-B показали противоречивые результаты, частично потому что из ограничесний в дизайне исследования и выборе пациентов группы риска [277-279].

Итраконазол был оценен в нескольких проспективных исследованиях, но заключения относительно его эффективности были ограничены, потому что дизайн исследования не включал пациентов группы значительного риска развития аспергиллеза [269, 280-284]. Хотя итраконазол в капсулах неэффективен для профилактики из-за вариабельной биодоступности и дозозависимой токсичности, раствор итраконазола для приема через рот или внутривенный итраконазол у больных с нейтропенией с гематологическими нарушениями частично эффективен в сокращении частоты случаев инвазивного аспергиллеза, со средним отношением опасности 0,52 (диапазон 0,3-0,91) [265]. Однако использование раствора итраконазола для профилактики против Aspergillus также ограничено дозозависимой токсичностью [285, 286]. Хотя микофунгин и показал тенденцию к уменьшенной частоты аспергиллезной инфекции (по сравнению с флуконазолом) у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, у обследованных пациентов было слишком мало случаев прогрессирования инфекции, а необходимость ежедневных внутривенных введений ораничивает его широкое применение в дальнейшем [287]. Итраконазол успешно использовали в качестве профилактики у пациентов с хронической гранулематозной болезнью [288]. Вориконазол в этом контексте изучен не был, хотя клинические исследования происходят в настоящее время.

ХРОНИЧЕСКИЕ И САПРОФИТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ АСПЕРГИЛЛЕЗА

АСПЕРГИЛЛЕМА И ХРОНИЧЕСКИЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ ЛЕГКИХ

Ключевые рекомендации. Противогрибковая химиотерапия итраконазолом, вориконазолом или, по-видимому, позаконазолом может быть полезной в лечении при относительно минимальном риске (B-III). Хирургическое лечение или внутриполостная противогрибковая терапия может быть соответствующей у отдельных больных с единичными аспергиллемами, у которых тщательно оценены риски, упомянутые ниже. Для хронического полостного легочного аспергиллеза возможно, требуется долгосрочная пожизненная противогрибковая терапия (ХПЛА; B-III).

Доказательность. Для аспергиллем легких или хронического аспергиллеза легких характерна одна или более легочная полость с обнаружением с сыворотке антител Aspergillus. Пациенты обычно имеют основное легочное заболевание, типа кавернозного туберкулеза или гистоплазмоза, фиброзно-кистозного саркоидоза, буллезной эмфиземы или фиброзной болезни легких. Среди серьезных осложнений хронического легочного аспергиллеза - потенциально опасное для жизни кровотечение, фиброз легких, и редко в локальном масштабе, инвазивный аспергиллез. Аспергиллему легких определяют как скопление переплетенного мицелия грибов Aspergillus, фибрина, слизи и клеточного детрита в пределах легочной полости или дилятированного бронха [289]. Диагноз аспергиллемы обычно устанавливают клинически и рентгенологически без проведения биопсии легкого. Ретгенологически аспергиллема проявляется как округлое образование иногда подвижное плотности воды в пределах сферической или яйцевидной полости и отделенное от стенки полости воздушным пространством переменного размера и формы. Очень характерно локальное плевральное утолщение. ХПЛА определен как возникновение многократных полостей, которые могут или не могут содержать аспергиллему, в сочетании с легочными и системными симптомами и повышенными маркерами воспаления. За годы, если не проводится лечение, эти полости увеличиваются и сливаются, а аспергиллемы могут появляться или исчезать. Различие между хроническим некротическим легочным аспергиллезом ХНЛА (предварительно известным как подострый инвазивный аспергиллез легких) и ХПЛА – длительность течения и генетическая предрасположенность, описанные у последнего, а также дефекты врожденной иммунной системы, описанные при ХПЛА [290]. Очевидная аспергиллема (которую лучше назвать микотический легочный секвестр) также в течение восстановления от нейтропении может развиться в консолидирующие поражения, но существующие ранее полости в этих случаях отсутствуют.

Данные, определяющие лечение отдельных аспергиллем, основаны на неконтролируемых исследованиях и описаниях отдельных случаев. Терапевтические решения при аспергиллеме основаны на предотвращении или лечении опасных для жизни кровотечений. Первое главное решение, которое следует принимать в терапии аспергиллемы, состоит в том, является ли вообще эта терапия необходимой.

Окончательным лечением аспергиллемы является хирургическая резекция [156, 291]. Однако резекция легких при аспергиллемах является сложной хирургической процедурой. Попытки резецировать ХПЛА (в хирургической литературе описывается как комплекс аспергиллем) были связаны с высокой морбидностью и летальностью. Послеоперационные осложнения включают кровотечения, бронхоплевральные фистулы и аспергиллезные инфекции плевральной полости. Высокому риску резекции аспергиллемы способствуют низкая легочная функция, которая может препятствовать торакотомии. Оптимальные кандидаты на хирургическую резекцию – лица с единичными аспергиллемами.

У пациентов с кровохарканьем, вызванным хроническим легочным аспергиллезом, чтобы закрыть предполагаемый сосуд использовалась эмболизация бронхиальной артерии, которая снабжает кровоточащий участок [292]. К сожалению, эмболизация бронхиальной артерии обычно неэффективна или только временно эффективна из-за комплексных сосудистых коллатералей. Таким образом, эмболизацию бронхиальной артерии нужно рассмотреть как временную процедура у пациентов с опасным для жизни кровохарканьем, которым может быть проведено дополнительное лечение или хирургическая пересекции (единстве5нная аспергиллема, если кровхарканье стабилизировано (B-III). С некоторым успехом были предприняты эндобронхиальные или трансторакальные резекции с инстилляцией противогрибковых препаратов, в частности АТ-В, [156, 293]. Однако, эта методика может быть трудно воспроизводимой у пациентов с нарушенной легочной функцией.

Хотя медикаментозная терапия в лечении аспергиллемы имеет ограниченную активность [156], в некоторых случаях, однако, она может быть полезной [289]. Медикаментозная терапия является стандартом лечения CCPA [174, 175, 294, 295]. Внутривенное введение АТ-В, как представляется, имеет минимальную активность в лечении аспергиллемы. Ответ CCPA на введение системного итраконазола или вориконазола благоприятен с улучшением симптомов и стабилизацией или улучшением титров антител к Aspergillus и рентгенологических данных [170, 175]. В одном сообщении в качестве эффективного препарата был предложен тербинафин, однако недостаток клинических данных ограничивает рекомендации для его использования [296]. Выгода хирургической резекции аспергиллемы позволяется предложить ее как окончательное лечение, однако риски при нарушенной легочной функции, бронхоплевральная фистула и инфекция плеврального пространства могут перевешивать выгоду в зависимости от конкретного случая. Эмболизация бронхиальной артерии связана с небольшим риском, но дает только временный эффект. Трансторакальное или внутриполостное введение АТ-В может быть эффективным, но несет риск пневмоторакса, кровохарканья и плеврального отсева. Пероральная системная противогрибковая терапия не всегда необходима для единичных аспергиллем, но является важной для CCPA. Побочные эффекты, связанные с азольными противогрибковыми препаратами, проявляются редко, но они проблематичны для тех, у кого все-таки развиваются. Если препарат переносится, то никакие дополнительные долгосрочные риски терапии азолами идентифицированы не были.

АСПЕРГИЛЛЕЗНЫЙ ОТОМИКОЗ (АСПЕРГИЛЛЕЗНЫЙ ОТИТ)

Ключевые рекомендации. Местная терапия с орошением борной, уксусной кислотой или кремами азолов могут быть эффективными в эрадикации аспергиллезного отомикоза (C-III). Для рефрактерных случаев или при перфорированной барабанной перепонке может быть назначен вориконазол, позаконазол или итраконазол (C-III).

Доказательность. Аспергиллезный отомикоз это сапрофитический процесс, в который обычно вовлекается наружный слуховой проход [297]. Симптомы включают зуд, боль, снижение слуха и выделения из уха. Если барабанная перепонка была перфорирована, аспергиллезный отомикоз может вовлекать в процесс среднее ухо. Перфорация барабанной перепонки в результате аспергиллезного отомикоза обычно не происходит, но более часто явлется результатом как результат бактериального среднего отита. Пациенты с повреждениями иммунитета кожи и слизистых оболочек, такими как гипогаммаглобулинемия, сахарный диабет, хроническая экзема и ВИЧ-инфекция, а также лица, которые получают кортикостероиды, склонны с рецидидиврующим бактериальным средним отитам, наружным отитам и аспергиллезным отомикозам. Если отомикоз не лечить и не корректрировать предлежащие предрасполагающие иммунные поражения и анатомические дефекты, гифы и споры грибов Aspergillus могут проникать в сосцевидный отросток, вызывая хронический грибковый мастоидит. Аспергиллезный отомикоз наиболее часто вызывают A. niger и A. fumigatus [297, 298]. A. niger, который, как известно, продуцирует in vivo щавелевую кислоту, может локально вырабатывать этот токсический метаболит в некротический дебрис наружного слухового прохода [299]. Эрозия и разрушение эпидермиса у больных с иммунодефицитами может служить дверью для суперинфекции оппортунистическими бактериальными инфекциями. Данные, описывающие результаты лечения, являются анекдотическими или неконтролируемыми. Местное лечение с использованием промываний уксусной или борной кислотой описано как полезное. Местные противогрибковые кремы и мази хорошо не изучены, но также могут быть полезными для этих состояний. Пероральные итраконазол, вориконазол или позаконазол также могут быть эффективными, однако, нет никаких данных, которые поддерживают их использование.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ АСПЕРГИЛЛЕЗА

АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ

Ключевая рекомендация. Лечение аллергического бронхолегочного аспергиллеза (AБЛA) должно состоять из комбинации кортикостероидов и итраконазола (A-I).

Доказательность. AБЛA - болезнь гиперчувствительности легких, которая связана с воспалительной деструкцией дыхательных путей на ответ к грибам рода Aspergillus [300]. AБЛA определен через 7 первичных диагностических критериев: эпизодическая бронхиальная обструкция (астма), периферическая эозинофилия, немедленная реакция на скарификационную пролу к антигену Aspergillus, преципитирующие антитела к антигену Aspergillus, повышенная концентрация сыворотчного IgE, история легочных инфильтратов (транзиторные или фиксированные) и центральные бронхоэктазы. Вторичные диагностические критерии включают повторное обнаружение грибов Aspergillus в мокроте или микроскопически, или при культуральном исследовании, история откашливания пробок коричневого цвета, высокие уровни специфических IgE против антигена Aspergillus, и Arthus реакции (поздняя кожная реактивность) к антигену Aspergillus. ABPA может прогрессировать через клинические стадии из острой, отвечающей на кортикостероиды астмы, к гормонозависимой астме до конечной стадии: пневмофиброза с сотовым легким.

Терапия кортикостероидами является основой лечения ABPA [301-303]. Однако имеется немного исследований терапии АБЛА кортикостероидами, включавших небольшое число пациентов, и не производилось двойных слепых или контролируемых исследований [304]. Тем не менее, современные исследования поддерживают эффективность кортикостероидов в лечении острого AБЛA, что приводит к улучшению легочной функции и меньшему числу рецидивов инфильтрации. Однако в связи с тем, что хроническое введение кортикостероидов вызывает сильные иммунные и множественные метаболические нарушения, развиваются альтернативные подходы к лечению АБЛА.

Примером такого подхода является эрадикация грибов рода Aspergillus из дыхательных путей, используя итраконазол как средство, уменьшающее потребность в кортикостероидах. Механизм этого эффекта состоит в уменьшении аллергенного стимула для бронхиального воспаления. Два двойных слепых рандомизировавшие плацебо контролируемых исследования относительно AБЛА продемонстрировали, что итраконазол (200 мг дважды в день перорально в течение 16 недель) привел к существенным различиям в способности контролировать заболевание, что оценено по сокращению дозы кортикостероидов, увеличению интервала между курсами кортикостероидов, параметрами эозинофильного воспаления и концентрации IgE, так же как улучшению переносимости физической нагрузки и легочной функции [305, 306]. Подобный эффект итраконазола также наблюдали у больных муковисцидизом с AБЛA [307]. Другие азолы (вориконазол и позаконазол) в этом контексте изучены не были. Польза от краткосрочной терапии кортикостероидами при AБЛA включает уменьшение частоты обострений, сохранение легочной функции и улучшение качества жизни. Однако эффекты от длительной терапии кортикостероидами могут включать глубокую иммунодепрессию и истощающие метаболические нарушения, включая сахарный диабет, гиперлипиемию и остеопороз. Вызванная кортикостероидами иммунодепрессия очень редко может заканчиваться прогрессированием ABPA в инвазивный аспергиллез легких. Итраконазол экономит эффект кортикостероидов, но может взаимодействовать с ингаляционными кортикостероидами, в редких случаях приводя к ятрогенному синдрому Кушинга. Польза от лечения итраконазолом перевешивают риски длительного введения преднизолона в высоких дозах.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ АСПЕРГИЛЛЕЗНЫЙ СИНУСИТ

Ключевые рекомендации. Для пациентов с обструктивными симптомами может быть полезен эндоскопический дренаж (C-III). Для лечения аллергического авпергиллезного синусита (AAС) рекомендован итраконазол (C-III). У некоторых пациентов могут быть полезными интраназальные или системные кортикостероиды (C-III). Выгода от эндоскопических хирургических дренажей пазухи перевешивает риски оперативных впешательств в случаях ААС, которые сочетаются с обструкцией синусов. Системные кортикостероиды улучшают течение, но их длительное применение чревато серьезными системными осложнениями. Интраназальные кортикостероиды частично эффективны и хорошо абсорбируются, но когда используются непрерывно в высоких дозах, могут повредить слизистую оболочку носа или привести к ее атрофии. Эффект лечения итраконазолом при ААС перевешивают потенциал для токсичности (C-III). Поскольку пациенты и с ААС и AБЛA могут получать неседативные антигистаминные препараты, следует учитывать возможность некоторых из этих препаратов вызывать удлинение интервала QT и полиморфную желудочковую тахиаритмию типа "пируэт" (torsade de pointe).

Доказательность. Katzenstein и соавт. [308] в 1983 г. первые показали клиническую и патологическую картину ААС в описании 7 случаев, представленных как хронический синусит. Большинство пациентов были молодыми взрослыми с астмой; все имели хронические носовые полипы и затемнение во многих синусах. Часто наблюдались рецидивирующие синуситы. Нескольких пациентов подвергли повторным хирургические дренирующим процедурам. Гистологически в тканях из резецированных пазух обнаружили слизь, содержащую эозинофилы, кристаллы Шарко-Лейдена и мицелий, морфологически соответствующий грибам Aspergillus. Гистология при ААС может соответствовать гистопатологической картине при АБЛА, только вместо легких поражаются придаточные пазухи носа. Waxman и соавторы [309] позже описали иммунологическую картину ААС, включающая немедленную кожную реактивность к Aspergillus у 60% пациентов, повышение общего уровня IgE у 85% и преципитины сыворотки к Aspergillus у 85%. У некоторых больных ААС и АБЛА могут сочетаться. Эти и другие исследователи сообщили о положительном ответе на различные дозы и курсы исследованиях [309]. Из-за обструкции, вызванной густой слизью, дренирование и аэрация является существенным компонентном лечения в сочетании с интраназальной или системной кортикостероидной терапией. Продвинутые формы ААС могут быть представлены проптозом и невропатией зрительного нерва и требуют немедленного оперативного вмешательства [309]. Fang [310] не так давно представил использование эндоскопической хирургии в лечении АСС, что снижает риск, связанный с проведением более инвазивных дренажных процедур. Недавние исследование показали улучшение от применения итраконазола в лечении АСС, что позволяет сократить использование кортикостероидов [311, 312]. Применение других азолов при этом заболевании не оценивалось.

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ И НЕДОСТАТКИ В ЗНАНИЯХ ОБ ИНВАЗИВНОМ АСПЕРГИЛЛЕЗЕ

В диагностике, лечении и профилактике аспергиллеза имеются многие, оставшиеся без ответа и нерешенные эпидемиологические, лабораторные и клинические вопросы. Необходимы более совершенные диагностические тесты как для более точного определения больных инвазивным аспергиллезом, так и для более раннего начала лечения. Доступность более активных и лучше переносимых антифунгальных препаратов значительно улучшает лечение пациентов, входящих в группу риска аспергиллезной инфекции. Тем не менее, остаются критические провалы в знаниях относительно лечения аспергиллеза, включая применение комбинированный терапии, тестов для раннего определения этой инфекции, оценки ответа, лечения больных с тяжелыми или рефрактерными поражениями и определения популяции пациентов, у которых наиболее успешной тактикой может быть профилактика.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Stevens DA, Kan VL, Judson MA, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis 2000; 30:696–709

2. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore) 2000; 79:250–60.

3. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998; 26:781–803.

4. Marr KA, Patterson T, Denning D. Aspergillosis: pathogenesis, clinical manifestations, and therapy. Infect Dis Clin North Am 2002; 16: 875–94, vi.

5. Benjamin DK Jr, Miller WC, Bayliff S, Martel L, Alexander KA, Martin PL. Infections diagnosed in the first year after pediatric stem cell transplantation. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:227–34.

6. Cornet M, Fleury L, Maslo C, Bernard JF, Brucker G. Epidemiology of invasive aspergillosis in France: a six-year multicentric survey in the greater Paris area. J Hosp Infect 2002; 51:288–96.

7. Grow WB, Moreb JS, Roque D, et al. Late onset of invasive aspergillus infection in bone marrow transplant patients at a university hospital. Bone Marrow Transplant 2002; 29:15–9.

8. Marr KA, Carter RA, Boeckh M, Martin P, Corey L. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood 2002; 100:4358–66.

9. Montoya JG, Chaparro SV, Celis D, et al. Invasive aspergillosis in the setting of cardiac transplantation. Clin Infect Dis 2003; 37(Suppl 3): S281–92.

10. Paterson DL, Singh N. Invasive aspergillosis in transplant recipients. Medicine (Baltimore) 1999; 78:123–38.

11. Wald A, Leisenring W, van Burik J-A, Bowden RA. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation. J Infect Dis 1997; 175:1459–66.

12. Perfect JR, Cox GM, Lee JY, et al. The impact of culture isolation of Aspergillus species: A hospital-based survey of aspergillosis. Clin Infect Dis 2001; 33:1824–33.

13. Walsh TJ, Groll AH. Overview: non-fumigatus species of Aspergillus: perspectives on emerging pathogens in immunocompromised hosts. Curr Opin Investig Drugs 2001; 2:1366–7.

14. Anaissie E. Opportunistic mycoses in the immunocompromised host: experience at a cancer center and review. Clin Infect Dis 1992; 14(Suppl 1):S43–53.

15. Kontoyiannis DP, Lewis RE, May GS, Osherov N, Rinaldi MG. Aspergillus nidulans is frequently resistant to amphotericin B. Mycoses 2002; 45:406–7.

16. Lass-Florl C, Rath P, Niederwieser D, et al. Aspergillus terreus infections in haematological malignancies: molecular epidemiology suggests association with in-hospital plants. J Hosp Infect 2000; 46:31–5.

17. Segal BH, DeCarlo ES, Kwon-Chung KJ, Malech HL, Gallin JI, Holland SM. Aspergillus nidulans infection in chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore) 1998; 77:345–54.

18. Steinbach WJ, Benjamin DK Jr, Kontoyiannis DP, et al. Infections due to Aspergillus terreus: a multicenter retrospective analysis of 83 cases. Clin Infect Dis 2004; 39:192–8.

19. Sutton DA, Sanche SE, Revankar SG, Fothergill AW, Rinaldi MG. In vitro amphotericin B resistance in clinical isolates of Aspergillus terreus, with a head-to-head comparison to voriconazole. J Clin Microbiol 1999; 37:2343–5.

20. Walsh TJ, Petraitis V, Petraitiene R, et al. Experimental pulmonary aspergillosis due to Aspergillus terreus: pathogenesis and treatment of an emerging fungal pathogen resistant to amphotericin B. J Infect Dis 2003; 188:305–19.

21. Barnes PD, Marr KA. Aspergillosis: spectrum of disease, diagnosis, and treatment. Infect Dis Clin North Am 2006; 20:545–61.

22. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis—state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003; 37(Suppl 3): S225–64.

23. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis 2002; 34:7–14.

24. Stevens DA, Lee JY. Analysis of compassionate use itraconazole therapy for invasive aspergillosis by the NIAID Mycoses Study Group criteria. Arch Intern Med 1997; 157:1857–62.

25. Munoz P, Alcala L, Sanchez Conde M, et al. The isolation of Aspergillus fumigatus from respiratory tract specimens in heart transplant recipients is highly predictive of invasive aspergillosis. Transplantation 2003; 75:326–9.

26. Horvath JA, Dummer S. The use of respiratory-tract cultures in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Am J Med 1996; 100: 171–8.

27. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A, et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia. J Clin Oncol 2001; 19:253–9.

28. Caillot D, Mannone L, Cuisenier B, Couaillier JF. Role of early diagnosis and aggressive surgery in the management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients. Clin Microbiol Infect 2001; 7:54–61.

29. Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW, et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin Infect Dis 2007; 44:373–9.

30. Kuhlman JE, Fishman EK, Burch PA, Karp JE, Zerhouni EA, Siegelman SS. CT of invasive pulmonary aspergillosis. AJR Am J Roentgenol 1988; 150:1015–20.

31. Kuhlman JE, Fishman EK, Siegelman SS. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: characteristic findings on CT, the CT halo sign, and the role of CT in early diagnosis. Radiology 1985; 157:611–4.

32. Francis P, Lee JW, Hoffman A, et al. Efficacy of unilamellar liposomal amphotericin B in treatment of pulmonary aspergillosis in persistently granulocytopenic rabbits: the potential role of bronchoalveolar lavage -mannitol and galactomannan as markers of infection. J Infect Dis 994; 169:356–68.

33. Herbrecht R, Letscher-Bru V, Oprea C, et al. Aspergillus galactomannan detection in the diagnosis of invasive aspergillosis in cancer patients.J Clin Oncol 2002; 20:1898–906.

34. Maertens J, Verhaegen J, Lagrou K, Van Eldere J, Boogaerts M. Screening for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for invasive aspergillosis in prolonged neutropenic patients and stem cell transplantation recipients: a prospective validation. Blood 2001; 97:1604–10.

35. Marr KA, Balajee SA, McLaughlin L, Tabouret M, Bentsen C, Walsh TJ. Detection of galactomannan antigenemia by enzyme immunoassay for the diagnosis of invasive aspergillosis: variables that affect performance. J Infect Dis 2004; 190:641–9.

36. Mennink-Kersten MA, Donnelly JP, Verweij PE. Detection of circulating galactomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis 2004; 4:349–57.

37. Mennink-Kersten MA, Verweij PE. Non-culture-based diagnostics for opportunistic fungi. Infect Dis Clin North Am 2006; 20:711–27.

38. Patterson T, Miniter P, Ryan J, Andriole V. Effect of immunosuppression and amphotericin B on aspergillus antigenemia in an experimental model. J Infect Dis 1988; 158:415–22.

39. Stynen D, Goris A, Sarfati J, Latge JP. A new sensitive sandwich enzyme-linked immunosorbent assay to detect galactofuran in patients with invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 1995; 33:497–500.

40. Sulahian A, Tabouret M, Ribaud P, et al. Comparison of an enzyme immunoassay and latex agglutination test for detection of galactomannan in the diagnosis of aspergillosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15:139–45.

41. Verweij PE, Erjavec Z, Sluiters W, et al. Detection of antigen in sera of patients with invasive aspergillosis: intra- and interlaboratory reproducibility. J Clin Microbiol 1998; 36:1612–6.

42. Verweij PE, Rijs AJ, De Pauw BE, Horrevorts AM, Hoogkamp-Korstanje JA, Meis JF. Clinical evaluation and reproducibility of the Pastorex Aspergillus antigen latex agglutination test for diagnosing invasive aspergillosis. J Clin Pathol 1995; 48:474–6.

43. Machetti M, Zotti M, Veroni L, et al. Antigen detection in the diagnosis and management of a patient with probable cerebral aspergillosis treated with voriconazole. Transpl Infect Dis 2000; 2:140–4.

44. Verweij PE, Brinkman K, Kremer HPH, Kullberg BJ, Meis J. Aspergillus meningitis: diagnosis by non–culture-based microbiological methods and management. J Clin Microbiol 1999; 37:1186–9.

45. Viscoli C, Machetti M, Gazzola P, et al. Aspergillus galactomannan antigen in the cerebrospinal fluid of bone marrow transplant recipients with probable cerebral aspergillosis. J Clin Microbiol 2002; 40: 1496–9.

46. Becker MJ, Lugtenburg EJ, Cornelissen JJ, Van Der Schee C, Hoogsteden HC, De Marie S. Galactomannan detection in computerized tomography–based broncho-alveolar lavage fluid and serum in haematological patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis. Br J Haematol 2003; 121:448–57.

47. Musher B, Fredricks D, Leisenring W, Balajee SA, Smith C, Marr KA. Aspergillus galactomannan enzyme immunoassay and quantitative PCR for diagnosis of invasive aspergillosis with bronchoalveolar lavage fluid. J Clin Microbiol 2004; 42:5517–22.

48. Boutboul F, Alberti C, Leblanc T, et al. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: Increasing antigenemia is associated with progressive disease. Clin Infect Dis 2002; 34:939–43.

49. Anaissie EJ. Trial design for mold-active agents: time to break the mold—aspergillosis in neutropenic adults. Clin Infect Dis 2007; 44: 1298–306.

50. Maertens J, Glasmacher A, Selleslag D, et al. Evaluation of serum sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for circulating galactomannan during caspofungin therapy: results fromthe caspofungin invasive aspergillosis study. Clin Infect Dis 2005; 41:e9–14.

51. Maertens J, Van Eldere J, Verhaegen J, Verbeken E, Verschakelen J, Boogaerts M. Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002; 186:1297–306.

52. Maertens JA, Klont R, Masson C, et al. Optimization of the cutoff value for the Aspergillus double-sandwich enzyme immunoassay. Clin Infect Dis 2007; 44:1329–36.

53. Husain S, Kwak EJ, Obman A, et al. Prospective assessment of Platelia Aspergillus galactomannan antigen for the diagnosis of invasive aspergillosis in lung transplant recipients. Am J Transplant 2004; 4: 796–802.

54. Kwak EJ, Husain S, Obman A, et al. Efficacy of galactomannan antigen in the Platelia Aspergillus enzyme immunoassay for diagnosis of invasive aspergillosis in liver transplant recipients. J Clin Microbiol 2004; 42:435–8.

55. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, et al. Galactomannan and computed tomography–based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis 2005; 41:1242–50.

56. Sulahian A, Touratier S, Ribaud P. False positive test for aspergillus antigenemia related to concomitant administration of piperacillin and tazobactam. N Engl J Med 2003; 349:2366–7.7.

57. Viscoli C, Machetti M, Cappellano P, et al. False-positive galactomannan platelia Aspergillus test results for patients receiving piperacillin- tazobactam. Clin Infect Dis 2004; 38:913–6.

58. Mennink-Kersten MA, Klont RR,Warris A, Op den Camp HJ, Verweij PE. Bifidobacterium lipoteichoic acid and false ELISA reactivity in Aspergillus antigen detection. Lancet 2004; 363:325–7.

59. Adam O, Auperin A, Wilquin F, Bourhis JH, Gachot B, Chachaty E. Treatment with piperacillin-tazobactam and false-positive Aspergillus galactomannan antigen test results for patients with hematological malignancies. Clin Infect Dis 2004; 38:917–20.

60. Singh N, Obman A, Husain S, Aspinall S, Mietzner S, Stout JE. Reactivity of platelia Aspergillus galactomannan antigen with piperacillintazobactam: clinical implications based on achievable concentrations in serum. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1989–92.

61. Verweij PE, Mennink-Kersten MASH. Issues with galactomannan testing. Med Mycol 2006; 44(Suppl 1):S179–83.

62. Mitsutake K, Kohno S, Miyazaki T, et al. Detection of (1–3)-beta-Dglucan in a rat model of aspergillosis. J Clin Lab Anal 1995; 9:119–22.

63. Miyazaki T, Kohno S, Mitsutake K, et al. Plasma (1—13)-beta-Dglucan and fungal antigenemia in patients with candidemia, aspergillosis, and cryptococcosis. J Clin Microbiol 1995; 33:3115–8.

64. Obayashi T, Yoshida M, Mori T, et al. Plasma (1—13)-beta-D-glucan measurement in diagnosis of invasive deep mycosis and fungal febrile episodes. Lancet 1995; 345:17–20.

65. Obayashi T, Yoshida M, Tamura H, Aketagawa J, Tanaka S, Kawai T. Determination of plasma (1—13)-beta-D-glucan: a new diagnostic aid to deep mycosis. J Med Vet Mycol 1992; 30:275–80.

66. Ostrosky-Zeichner L, Alexander BD, Kett DH, et al. Multicenter clinical evaluation of the (1—13) beta-D-glucan assay as an aid to diagnosis of fungal infections in humans. Clin Infect Dis 2005; 41:654–9.

67. Pickering JW, Sant HW, Bowles CA, Roberts WL, Woods GL. Evaluation of a (1—13)-beta-D-glucan assay for diagnosis of invasive fungal infections. J Clin Microbiol 2005; 43:5957–62.

68. Marty FM, Lowry CM, Lempitski SJ, Kubiak DW, Finkelman MA, Baden LR. Reactivity of (1—13)-beta-D-glucan assay with commonly used intravenous antimicrobials. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:3450–3.

69. Odabasi Z, Mattiuzzi G, Estey E, et al. Beta-D-glucan as a diagnostic adjunct for invasive fungal infections: validation, cutoff development, and performance in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome. Clin Infect Dis 2004; 39:199–205.

70. White PL, Linton CJ, Perry MD, Johnson EM, Barnes RA. The evolution and evaluation of a whole blood polymerase chain reaction assay for the detection of invasive aspergillosis in hematology patients in a routine clinical setting. Clin Infect Dis 2006; 42:479–86.

71. Lass-Florl C, Gunsilius E, Gastl G, Freund M, Dierich MP, Petzer A. Clinical evaluation of Aspergillus-PCR for detection of invasive aspergillosis in immunosuppressed patients. Mycoses 2005; 48(Suppl 1): 12–7.

72. White PL, Archer AE, Barnes RA. Comparison of non–culture-based methods for detection of systemic fungal infections, with an emphasis on invasive Candida infections. J Clin Microbiol 2005; 43:2181–7.

73. Lass-Florl C, Gunsilius E, Gastl G, et al. Diagnosing invasive aspergillosis during antifungal therapy by PCR analysis of blood samples. J Clin Microbiol 2004; 42:4154–7.

74. Verweij PE, Klont RR, Donnelly JP. Validating PCR for detecting invasive aspergillosis. Br J Haematol 2004; 127:235–6.

75. Buchheidt D, Hummel M, Schleiermacher D, et al. Prospective clinical evaluation of a LightCycler-mediated polymerase chain reaction assay, a nested-PCR assay and a galactomannan enzyme-linked immunosorbent assay for detection of invasive aspergillosis in neutropenic cancer patients and haematological stem cell transplant recipients. Br J Haematol 2004; 125:196–202.

76. Kawazu M, Kanda Y, Nannya Y, et al. Prospective comparison of the diagnostic potential of real-time PCR, double-sandwich enzymelinked immunosorbent assay for galactomannan, and a (1—13)-beta- D-glucan test in weekly screening for invasive aspergillosis in patients with hematological disorders. J Clin Microbiol 2004; 42:2733–41.

77. Costa C, Costa JM, Desterke C, Botterel F, Cordonnier C, Bretagne S. Real-time PCR coupled with automated DNA extraction and detection of galactomannan antigen in serum by enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 2002; 40:2224–7.

78. Kami M, Fukui T, Ogawa S, et al. Use of real-time PCR on blood samples for diagnosis of invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2001; 33:1504–12.

79. Hebart H, Loffler J, Meisner C, et al. Early detection of Aspergillus infection after allogeneic stem cell transplantation by polymerase chain reaction screening. J Infect Dis 2000; 181:1713–9.

80. Donnelly JP. Polymerase chain reaction for diagnosing invasive aspergillosis: getting closer but still a ways to go. Clin Infect Dis 2006;42: 487–9.

81. Howard SJ, Webster I, Moore CB, et al. Multi-azole resistance in Aspergillus fumigatus. Int J Antimicrob Agents 2006; 28:450–3.

82. Verweij PE, Mellado E, Melchers WJ. Multiple-triazole-resistant aspergillosis. N Engl J Med 2007; 356:1481–3.

83. Patterson TF. Advances and challenges in management of invasive mycoses. Lancet 2005; 366:1013–25.

84. Dodds Ashley ES, Lewis R, Lewis JS, Martin C, Andes D. Pharmacology of systemic antifungal agents. Clin Infect Dis 2006; 43:S28–39.

85. Boucher HW, Groll AH, Chiou CC, Walsh TJ. Newer systemic antifungal agents: pharmacokinetics, safety and efficacy. Drugs 2004; 64:

1997–2020.

86. Steinbach WJ, Stevens DA. Review of newer antifungal and immunomodulatory strategies for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2003; 37(Suppl 3):S157–87.

87. Steinbach WJ, Benjamin DK. New antifungal agents under development in children and neonates. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: 484–9.

88. Steinbach WJ, Walsh TJ. Mycoses in pediatric patients. Infect Dis Clin North Am 2006; 20:663–78.

89. Bates DW, Su L, Yu DT, et al. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis 2001; 32: 686–93.

90. Wingard JR, Kubilis P, Lee L, et al. Clinical significance of nephrotoxicity in patients treated with amphotericin B for suspected or proven aspergillosis. Clin Infect Dis 1999; 29:1402–7.

91. Walsh TJ, Goodman JL, Pappas P, et al. Safety, tolerance, and pharmacokinetics of high-dose liposomal amphotericin B (AmBisome) in patients infected with Aspergillus species and other filamentous fungi:maximum tolerated dose study. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:3487–96.

92. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis 2007; 44:1289–97.

93. Denning DW, Venkateswarlu K, Oakley KL, et al. Itraconazole resistance in Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1364–8.

94. Walsh TJ, Karlsson MO, Driscoll T, et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous voriconazole in children after single- or multiple-dose administration. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:2166–72.

95. Smith J, Safdar N, Knasinski V, et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:1570–2.

96. Slain D, Rogers PD, Cleary JD, Chapman SW. Intravenous itraconazole. Ann Pharmacother 2001; 35:720–9.

97. Willems L, van der Geest R, de Beule K. Itraconazole oral solution and intravenous formulations: a review of pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharm Ther 2001; 26:159–69.

98. De Beule K, Van Gestel J. Pharmacology of itraconazole. Drugs 2001; 61:27–37.

99. Marr KA, Leisenring W, Crippa F, et al. Cyclophosphamide metabolism is affected by azole antifungals. Blood 2004; 103:1557–9.

100. Groll AH, Wood L, Roden M, et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of cyclodextrin itraconazole in pediatric patients with oropharyngeal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2554–63.

101. Kirkpatrick WR, McAtee RK, Fothergill AW, Loebenberg D, Rinaldi MG, Patterson TF. Efficacy of SCH56592 in a rabbit model of invasive aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:780–2.

102. Petraitiene R, Petraitis V, Groll AH, et al. Antifungal activity and pharmacokinetics of posaconazole (SCH 56592) in treatment and prevention of experimental invasive pulmonary aspergillosis: correlation with galactomannan antigenemia. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:857–69.

103. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis 2007; 44:2–12.

104. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007; 356:335–47.

105. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007; 356:348–59.

106. Pascual A, Nieth V, Calandra T, et al. Variability of voriconazole plasma levels measured by new high-performance liquid chromatography and bioassay methods. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:137–43.

107. Trifilio S, Pennick G, Pi J, et al. Monitoring plasma voriconazole levels may be necessary to avoid subtherapeutic levels in hematopoietic stem cell transplant recipients. Cancer 2007; 109:1532–5.

108. Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. Lancet 2003; 362: 1142–51.

109. Maertens J, Glasmacher A, Herbrecht R, et al. Multicenter, noncomparative study of caspofungin in combination with other antifungals as salvage therapy in adults with invasive aspergillosis. Cancer 2006; 107:2888–97.

110. Walsh TJ, Adamson PC, Seibel NL, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of caspofungin in children and adolescents. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:4536–45.

111. Denning DW, Marr KA, Lau WM, et al. Micafungin (FK463), alone or in combination with other systemic antifungal agents, for the treatment of acute invasive aspergillosis. J Infect 2006; 53:337–49.

112. Seibel NL, Schwartz C, Arrieta A, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of micafungin (FK463) in febrile neutropenic pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3317–24.

113. Karp JE, Burch PA, Merz WG. An approach to intensive antileukemia therapy in patients with previous invasive aspergillosis. Am J Med 1988; 85:203–6.

114. Sipsas NV, Kontoyiannis DP. Clinical issues regarding relapsing aspergillosis and the efficacy of secondary antifungal prophylaxis in patients with hematological malignancies. Clin Infect Dis 2006; 42: 1584–91.

115. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408–15.

116. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 34:563–71.

117. Perfect JR, Marr KA, Walsh TJ, et al. Voriconazole treatment for lesscommon, emerging, or refractory fungal infections. Clin Infect Dis 2003; 36:1122–31.

118. Walsh TJ, Lutsar I, Driscoll T, et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal infections in children. Pediat Infect Dis J 2002; 21:240–8.

119. Bowden R, Chandrasekar P, White MH, et al. A double-blind, randomized, controlled trial of amphotericin B colloidal dispersion versus amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2002; 35:359–66.

120. Ellis M, Spence D, de Pauw B, et al. An EORTC international multicenter randomized trial (EORTC number 19923) comparing two dosages of liposomal amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998; 27:1406–12.

121. Patterson TF, Miniter P, Dijkstra J, Szoka FC, Ryan JL, Andriole VT. Treatment of experimental invasive aspergillosis with novel amphotericin B/cholestrol-sulfate complexes. J Infect Dis 1989; 159:717–21.

122. White MH, Anaissie EJ, Kusne S, et al. Amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B as therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1997; 24:635–42.

123. Leenders AC, Daenen S, Jansen RLH, et al. Liposomal amphotericin B compared with amphotericin B deoxycholate in the treatment of documented and suspected neutropenia-associated invasive fungal infections. Br J Haematol 1998; 103:205–12.

124. Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL, et al. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998; 26:1383–96.

125. Ng TT, DenningDW. Liposomal amphotericin B (AmBisome) therapy in invasive fungal infections: evaluation of United Kingdom compassionate use data. Arch Intern Med 1995; 155:1093–8.

126. Herbrecht R, Letscher V, Andres E, Cavalier A. Safety and efficacy of amphotericin B colloidal dispersion—an overview. Chemotherapy 1999; 45:67–76.

127. Maertens J, Raad I, Petrikkos G, et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004; 39:1563–71.

128. Denning DW, Lee JY, Hostetler JS, et al. NIAID Mycoses Study Group multicenter trial of oral itraconazole therapy for invasive aspergillosis. Am J Med 1994; 97:135–44.

129. Caillot D. Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole for the treatment of amphotericin-B-refractory invasive pulmonary aspergillosis. Acta Haematol 2003; 109:111–8.

130. Caillot D, Bassaris H, McGeer A, et al. Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies, chronic granulomatous disease, or AIDS. Clin Infect Dis 2001; 33:83–90.

131. Steinbach WJ, Stevens DA, DenningDW. Combination and sequential antifungal therapy for invasive aspergillosis: review of published in vitro and in vivo interactions and 6281 clinical cases from 1966 to 2001. Clin Infect Dis 2003; 37(Suppl 3):S188–224.

132. Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, et al. Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Cancer 2003; 98:292–9.

133. Aliff TB, Maslak PG, Jurcic JG, et al. Refractory Aspergillus pneumonia in patients with acute leukemia: successful therapy with combination caspofungin and liposomal amphotericin. Cancer 2003; 97:1025–32.

134. Marr KA, Boeckh M, Carter RA, Kim HW, Corey L. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2004; 39: 797–802.

135. Kirkpatrick WR, Perea S, Coco BJ, Patterson TF. Efficacy of caspofungin alone and in combination with voriconazole in a guinea pig model of invasive aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2564–8.

136. Petraitis V, Petraitiene R, Sarafandi AA, et al. Combination therapy in treatment of experimental pulmonary aspergillosis: synergistic interaction between an antifungal triazole and an echinocandin. J Infect Dis 2003; 187:1834–43.

137. Singh N, Limaye AP, Forrest G, et al. Combination of voriconazole and caspofungin as primary therapy for invasive aspergillosis in solid organ transplant recipients: a prospective, multicenter, observational study. Transplantation 2006; 81:320–6.

138. Lewis RE, Prince RA, Chi J, Kontoyiannis DP. Itraconazole preexposure attenuates the efficacy of subsequent amphotericin B therapy in a murine model of acute invasive pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:3208–14.

139. Meletiadis J, te Dorsthorst DT, Verweij PE. The concentration-dependent nature of in vitro amphotericin B-itraconazole interaction against Aspergillus fumigatus: isobolographic and response surface analysis of complex pharmacodynamic interactions. Int J Antimicrob Agents 2006; 28:439–49.

140. Denning DW, Radford SA, Oakley KL, Hall L, Johnson EM,Warnock DW. Correlation between in-vitro susceptibility testing to itraconazole and in-vivo outcome of Aspergillus fumigatus infection. J Antimicrob Chemother 1997; 40:401–14.

141. Martino R, Subira M, Rovira M, et al. Invasive fungal infections after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: incidence and risk factors in 395 patients. Br J Haematol 2002; 116:475–82.

142. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, et al. A randomized placebocontrolled phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in adult patients (155 to 70 years of age) with acute myelogenous leukemia: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Blood 1995; 86:457–62.

143. Roilides E, Katsifa H, Walsh TJ. Pulmonary host defences against Aspergillus fumigatus. Res Immunol 1998; 149:454–65.

144. Stevens DA. Th1/Th2 in aspergillosis. Med Mycol 2006; 44(Suppl 1): S229–35.

145. Ezekowitz RA. Update on chronic granulomatous disease: the concept of the near-normal host. Curr Clin Top Infect Dis 2000; 20:325–34.

146. The International Chronic Granulomatous Disease Cooperative Study Group. A controlled trial of interferon gamma to prevent infection in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 1991; 324:509–16.

147. Dignani MC, Anaissie EJ, Hester JP, et al. Treatment of neutropeniarelated fungal infections with granulocyte colony-stimulating factor– elicited white blood cell transfusions: a pilot study. Leukemia 1997; 11:1621–30.

148. Schiffer CA. Granulocyte transfusion therapy 2006: the comeback kid? Med Mycol 2006; 44(Suppl):383–6.

149. Nagai H, Guo J, Choi H, Kurup V. Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha protect mice from invasive aspergillosis. J Infect Dis 1995; 172:1554–60.

150. Warris A, Bjorneklett A, Gaustad P. Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy. N Engl J Med 2001; 344:1099–100.

151. De Rosa FG, Shaz D, Campagna AC, Dellaripa PE, Khettry U, Craven DE. Invasive pulmonary aspergillosis soon after therapy with infliximab, a tumor necrosis factor-alpha–neutralizing antibody: a possible healthcare-associated case? Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24: 477–82.

152. Pagano L, Ricci P, Nosari A, et al. Fatal haemoptysis in pulmonary filamentous mycosis: an underevaluated cause of death in patients with acute leukemia in haematological complete remission: a retrospective study and review of the literature. Br J Haematol 1995; 89: 500–5.

153. Todeschini G, Murari C, Bonesi R, et al. Invasive aspergillosis in neutropenic patients: rapid neutrophil recovery is a risk factor for severe pulmonary complications. Eur J Clin Invest 1999; 29:453–7.

154. Yeghen T, Kibbler CC, Prentice HG, et al. Management of invasive pulmonary aspergillosis in hematology patients: a review of 87 consecutive cases at a single institution. Clin Infect Dis 2000; 31:859–68.

155. Pogrebniak HW, Gallin JI, Malech HL, et al. Surgical management of pulmonary infections in chronic granulomatous disease of childhood. Ann Thorac Surg 1993; 55:844–9.

156. Kauffman CA. Quandary about treatment of aspergillomas persists. Lancet 1996; 347:1640.

157. Gossot D, Validire P, Vaillancourt R, et al. Full thoracoscopic approach for surgical management of invasive pulmonary aspergillosis. Ann Thorac Surg 2002; 73:240–4.

158. Bernard A, Caillot D, Couaillier JF, Casasnovas O, Guy H, Favre JP. Surgical management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients. Ann Thorac Surg 1997; 64:1441–7.

159. Fukuda T, Boeckh M, Carter RA, et al. Risks and outcomes of invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning. Blood 2003; 102: 827–33.

160. Martino R, Parody R, Fukuda T, et al. Impact of the intensity of the pretransplantation conditioning regimen in patients with prior invasive aspergillosis undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective survey of the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2006; 108:2928–36.

161. Kramer MR, Denning DW, Marshall SE, et al. Ulcerative tracheobronchitis following lung transplantation: a new form of invasive aspergillosis. Am Rev Resp Dis 1991; 144:552–6.

162. Singh N, Husain S. Aspergillus infections after lung transplantation: clinical differences in type of transplant and implications for management. J Heart Lung Transplant 2003; 22:258–66.

163. Kemper CA, Hostetler JS, Follansbee SE, et al. Ulcerative and plaquelike tracheobronchitis due to infection with Aspergillus in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1993; 17:344–52.

164. Machida U, Kami M, Kanda Y, et al. Aspergillus tracheobronchitis after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 24:1145–9.

165. Hadjiliadis D, Howell DN, Davis RD, et al. Anastomotic infections in lung transplant recipients. Ann Transplant 2000; 5:13–9.

166. Boettcher H, Bewig B, Hirt SW, Moller F, Cremer J. Topical amphotericin B application in severe bronchial aspergillosis after lung transplantation: report of experiences in 3 cases. J Heart Lung Transplant 2000; 19:1224–7.

167. Alexander BD, Dodds Ashley ES, Addison RM, Alspaugh JA, Chao NJ, Perfect JR. Non-comparative evaluation of the safety of aerosolized amphotericin B lipid complex in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis 2006; 8: 13–20.

168. Corcoran TE, Venkataramanan R, Mihelc KM, et al. Aerosol deposition of lipid complex amphotericin-B (Abelcet) in lung transplant recipients. Am J Transplant 2006; 6:2765–73.

169. Hope WW, Walsh TJ, Denning DW. The invasive and saprophytic syndromes due to Aspergillus spp. Med Mycol 2005; 43(Suppl 1): S207–38.

170. Denning DW. Chronic forms of pulmonary aspergillosis. Clin Microbiol Infect 2001; 7:25–31.

171. Dupont B. Itraconazole therapy in aspergillosis: study in 49 patients. J Am Acad Dermatol 1990; 23:607–14.

172. Matsumoto K, Komori A, Harada N, et al. Successful treatment of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis with intracavitary instillation of amphotericin B—a case report. Fukuoka Igaku Zasshi 1995; 86:99–104.

173. Caras WE, Pluss JL. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: pathologic outcome after itraconazole therapy. Mayo Clin Proc 1996; 71:25–30.

174. Camuset J, Nunes H, Dombret MC, et al. Treatment of chronic pulmonary aspergillosis by voriconazole in non-immunocompromised patients. Chest 2007; 131:1435–41.

175. Sambatakou H, Dupont B, Lode H, Denning DW. Voriconazole treatment for subacute invasive and chronic pulmonary aspergillosis. Am J Med 2006; 119:527.e17–24.

176. Schwartz S, Ruhnke M, Ribaud P, et al. Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood 2005; 106:2641–5.

177. Mouas H, Lutsar I, Dupont B, et al. Voriconazole for invasive bone aspergillosis: a worldwide experience of 20 cases. Clin Infect Dis 2005; 40:1141–7.

178. Reis LJ, Barton TD, Pochettino A, et al. Successful treatment of Aspergillus prosthetic valve endocarditis with oral voriconazole. Clin Infect Dis 2005; 41:752–3.

179. Vassiloyanakopoulos A, Falagas ME, Allamani M, Michalopoulos A. Aspergillus fumigatus tricuspid native valve endocarditis in a nonintravenous drug user. J Med Microbiol 2006; 55:635–8.

180. Walsh TJ, Hier DB, Caplan LR. Aspergillosis of the central nervous system: clinicopathological analysis of 17 patients. Ann Neurol 1985; 18:574–82.

181. Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001; 32:358–66.

182. Walsh TJ, Hier DB, Caplan LR. Fungal infections of the central nervous system: comparative analysis of risk factors and clinical signs in 57 patients. Neurology 1985; 35:1654–7.

183. Ng A, Gadong N, Kelsey A, Denning DW, Leggate J, Eden OB. Suc cessful treatment of Aspergillus brain abscess in a child with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 2000; 17:497–504.

184. Khoury H, Adkins D, Miller G, Goodnough L, Brown R, DiPersio J. Resolution of invasive central nervous system aspergillosis in a transplant recipient. Bone Marrow Transplant 1997; 20:179–80.

185. Coleman J, Hogg G, Rosenfeld J, Waters K. Invasive central nervous system aspergillosis: cure with liposomal amphotericin B, itraconazole, and radical surgery—case report and review of the literature. Neurosurgery 1995; 36:858–63.

186. Imai T, Yamamoto T, Tanaka S, et al. Successful treatment of cerebral aspergillosis with a high oral dose of itraconazole after excisional surgery. Intern Med 1999; 38:829–32.

187. Sanchez C, Mauri E, Dalmau D, Quintana S, Aparicio A, Garau J. Treatment of cerebral aspergillosis with itraconazole: do high doses improve the prognosis? Clin Infect Dis 1995; 21:1485–7.

188. Pitisuttithum P, Negroni R, Graybill JR, et al. Activity of posaconazole in the treatment of central nervous system fungal infections. J Antimicrob Chemother 2005; 56:745–55.

189. Denning DW, Stevens DA. Antifungal and surgical treatment of invasive aspergillosis: review of 2121 published cases. Rev Infect Dis 1990; 12:1147–201.

190. Clemons KV, Espiritu M, Parmar R, Stevens DA. Comparative efficacies of conventional amphotericin b, liposomal amphotericin B (AmBisome), caspofungin, micafungin, and voriconazole alone and in combination against experimental murine central nervous system aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:4867–75.

191. Dubbeld P, van Oostenbrugge RJ, Twinjstra A, Schouten HC. Spinal epidural abscess due to Aspergillus infection of the vertebrae: report of 3 cases. Neth J Med 1996; 48:18–23.

192. Ashdown B, Tien R, Felsberg G. Aspergillosis of the brain and paranasal sinuses in immunocompromised patients: CT and MR imaging findings. AJR Am J Roentgenol 1994; 162:155–9.

193. Clancy CJ, Nguyen MH. Invasive sinus aspergillosis in apparently immunocompetent hosts. J Infect 1998; 37:229–40.

194. de Carpentier J, Ramamurthy M, Taylor P, Denning D. An algorithmic approach to Aspergillus sinusitis. J Laryngol Otol 1994; 108:314–8.

195. Hospenthal DR, Byrd JC, Weiss RB. Successful treatment of invasive aspergillosis complicating prolonged treatment-related neutropenia in acute myelogenous leukemia with amphotericin B lipid complex. Med Pediatr Oncol 1995; 25:119–22.

196. Verschraegen CF, van Besien KW, Dignani C, Hester JP, Andersson BS, Anaissie E. Invasive Aspergillus sinusitis during bone marrow transplantation. Scand J Infect Dis 1997; 29:436–8.

197. Weber RS, Lopez-Berestein G. Treatment of invasive Aspergillus sinusitis with liposomal-amphotericin B. Laryngoscope 1987; 97: 937–41.

198. Denning DW, Griffiths CE. Muco-cutaneous retinoid-effects and facial erythema related to the novel triazole antifungal agent voriconazole. Clin Exp Dermatol 2001; 26:648–53.

199. Said T, Nampoory MR, Nair MP, et al. Safety of caspofungin for treating invasive nasal sinus aspergillosis in a kidney transplant recipient. Transplant Proc 2005; 37:3038–40.

200. Tsiodras S, Zafiropoulou R, Giotakis J, Imbrios G, Antoniades A, Manesis EK. Deep sinus aspergillosis in a liver transplant recipient successfully treated with a combination of caspofungin and voriconazole. Transpl Infect Dis 2004; 6:37–40.

201. Yagi HI, Gumaa SA, Shumo AI, Abdalla N, Gadir AA. Nasosinus aspergillosis in Sudanese patients: clinical features, pathology, diagnosis, and treatment. J Otolaryngol 1999; 28:90–4.

202. Alrajhi AA, Enani M, Mahasin Z, Al-Omran K. Chronic invasive aspergillosis of the paranasal sinuses in immunocompetent hosts from Saudi Arabia. Am J Trop Med Hyg 2001; 65:83–6.

203. Walsh T, Bulkley B. Aspergillus pericarditis: clinical and pathologic features in the immunocompromised patient. Cancer 1982; 49:48–54.

204. Kammer RB, Utz JP. Aspergillus species endocarditis: the new face of a not so rare disease. Am J Med 1974; 56:506–21.

205. Lawrence T, Shockman AT, MacVaugh H III. Aspergillus infection of prosthetic aortic valves. Chest 1971; 60:406–14.

206. Mehta G. Aspergillus endocarditis after open heart surgery: an epidemiological investigation. J Hosp Infect 1990; 15:245–53.

207. Petrosillo N, Pellicelli AM, Cicalini S, Conte A, Goletti D, Palmieri F. Endocarditis caused by Aspergillus species in injection drug users. Clin Infect Dis 2001; 33:97–9.

208. Walsh TJ, Hutchins GM. Aspergillus mural endocarditis. Am J Clin Pathol 1979; 71:640–4.

209. Rao K, Saha V. Medical management of Aspergillus flavus endocarditis. Pediatr Hematol Oncol 2000; 17:425–7.

210. Cox JN, di Dio F, Pizzolato GP, Lerch R, Pochon N. Aspergillus endocarditis and myocarditis in a patient with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS): a review of the literature. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1990; 417:255–9.

211. Gumbo T, Taege AJ, Mawhorter S, et al. Aspergillus valve endocarditis in patients without prior cardiac surgery. Medicine 2000; 79:261–8.

212. Wagner DK, Werner PH, Bonchek LI, Shimshak T, Rytel MW. Successful treatment of post–mitral valve annuloplasty Aspergillus flavus endocarditis. Am J Med 1985; 79:777–80.

213. Vinas PC, King PK, Diaz FG. Spinal aspergillus osteomyelitis. Clin Infect Dis 1999; 28:1223–9.

214. Tack KJ, Rhame FS, Brown B, Thompson RC Jr. Aspergillus osteomyelitis: report of four cases and review of the literature. Am J Med 1982; 73:295–300.

215. Kirby A, Hassan I, Burnie J. Recommendations for managing Aspergillus osteomyelitis and joint infections based on a review of the literature. J Infect 2006; 52:405–14.

216. Vaishya S, Sharma MS. Spinal Aspergillus vertebral osteomyelitis with extradural abscess: case report and review of literature. Surg Neurol 2004; 61:551–5; discussion 555.

217. Tang TJ, Janssen HL, van der Vlies CH, et al. Aspergillus osteomyelitis after liver transplantation: conservative or surgical treatment? Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12:123–6.

218. Witzig R, Greer D, Hyslop NJ. Aspergillus flavus mycetoma and epidural abscess successfully treated with itraconazole. J Med Vet Mycol 1996; 34:133–7.

219. Stratov I, Korman TM, Johnson PD. Management of Aspergillus osteomyelitis: report of failure of liposomal amphotericin B and response to voriconazole in an immunocompetent host and literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22:277–83.

220. Lodge BA, Ashley ED, Steele MP, Perfect JR. Aspergillus fumigatus empyema, arthritis, and calcaneal osteomyelitis in a lung transplant patient successfully treated with posaconazole. J Clin Microbiol

2004; 342:1376–8.

221. Kumashi PR, Safdar A, Chamilos G, Chemaly RF, Raad II, Kontoyiannis DP. Fungal osteoarticular infections in patients treated at a comprehensive cancer centre: a 10-year retrospective review. Clin Microbiol Infect 2006; 12:621–6.

222. Aziz AA, Bullock JD, McGuire TW, Elder BL, Funkhouser JW. Aspergillus endophthalmitis: a clinical and experimental study. Trans Am Ophthalmol Soc 1992; 90:317–42; discussion 42–6.

223. Callanan D, Scott IU, Murray TG, Oxford KW, Bowman CB, Flynn HW Jr. Early onset endophthalmitis caused by Aspergillus species following cataract surgery. Am J Ophthalmol 2006; 142:509–11.

224. Demicco DD, Reichman RC, Violette EJ, Winn WC Jr. Disseminated aspergillosis presenting with endophthalmitis: a case report and a review of the literature. Cancer 1984; 53:1995–2001.

225. Weishaar PD, Flynn HW Jr, Murray TG, et al. Endogenous Aspergillus endophthalmitis: clinical features and treatment outcomes. Ophthalmology 1998; 105:57–65.

226. Thiel MA, Zinkernagel AS, Burhenne J, Kaufmann C, Haefeli WE. Voriconazole concentration in human aqueous humor and plasma during topical or combined topical and systemic administration for fungal keratitis. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:239–44.

227. Sen P, Gopal L, Sen PR. Intravitreal voriconazole for drug-resistant fungal endophthalmitis: case series. Retina 2006; 26:935–9.

228. Yildiran ST, Mutlu FM, Saracli MA, et al. Fungal endophthalmitis caused by Aspergillus ustus in a patient following cataract surgery. Med Mycol 2006; 44:665–9.

229. Denning DW, Hanson LH, Perlman AM, Stevens DA. In vitro susceptibility and synergy studies of Aspergillus species to conventional and new agents. Diagn Microbiol Infect Dis 1992; 15:21–34.

230. Gopinathan U, Garg P, Fernandes M, Sharma S, Athmanathan S, Rao GN. The epidemiological features and laboratory results of fungal keratitis: a 10-year review at a referral eye care center in South India. Cornea 2002; 21:555–9.

231. Vemuganti GK, Garg P, Gopinathan U, et al. Evaluation of agent and host factors in progression of mycotic keratitis: a histologic and microbiologic study of 167 corneal buttons. Ophthalmology 2002; 109: 1538–46.

232. Iyer SA, Tuli SS, Wagoner RC. Fungal keratitis: emerging trends and treatment outcomes. Eye Contact Lens 2006; 32:267–71.

233. Rahimi F, Hashemian MN, Rajabi MT. Aspergillus fumigatus keratitis after laser in situ keratomileusis: a case report and review of post- LASIK fungal keratitis. Eye 2007; 21:843–5.

234. Kuo IC, Margolis TP, Cevallos V, Hwang DG. Aspergillus fumigatus keratitis after laser in situ keratomileusis. Cornea 2001; 20:342–4.

235. Kaushik S, Ram J, Brar GS, Jain AK, Chakraborti A, Gupta A. Intracameral amphotericin B: initial experience in severe keratomycosis. Cornea 2001; 20:715–9.

236. Thomas PA, Abraham DJ, Kalavathy CM, Rajasekaran J. Oral itraconazole therapy for mycotic keratitis. Mycoses 1988; 31:271–9.

237. Kalavathy CM, Parmar P, Kaliamurthy J, et al. Comparison of topical itraconazole 1% with topical natamycin 5% for the treatment of filamentous fungal keratitis. Cornea 2005; 24:449–52.

238. Bunya VY, Hammersmith KM, Rapuano CJ, Ayres BD, Cohen EJ. Topical and oral voriconazole in the treatment of fungal keratitis. Am J Ophthalmol 2007; 143:151–3.

239. Jurkunas UV, Langston DP, Colby K. Use of voriconazole in the treatment of fungal keratitis. Int Ophthalmol Clin 2007; 47:47–59.

240. Mays SR, Bogle MA, Bodey GP. Cutaneous fungal infections in the oncology patient: recognition and management. Am J Clin Dermatol 2006; 7:31–43.

241. Walsh TJ. Primary cutaneous aspergillosis—an emerging infection among immunocompromised patients. Clin Infect Dis 1998; 27: 453–7.

242. Woodruff CA, Hebert AA. Neonatal primary cutaneous aspergillosis: case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 2002; 19: 439–44.

243. Bretagne S, Bart-Delabesse E, Wechsler J, Kuentz M, Dhedin N, Cordonnier C. Fatal primary cutaneous aspergillosis in a bone marrow transplant recipient: nosocomial acquisition in a laminar-air flow room. J Hosp Infect 1997; 36:235–9.

244. Bryce EA, Walker M, Scharf S, et al. An outbreak of cutaneous aspergillosis in a tertiary-care hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17:170–2.

245. Nannini EC, Paphitou NI, Ostrosky-Zeichner L. Peritonitis due to Aspergillus and zygomycetes in patients undergoing peritoneal dialysis: report of 2 cases and review of the literature. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 46:49–54.

246. Manzano-Gayosso P, Hernandez-Hernandez F, Mendez-Tovar LJ, Gonzalez-Monroy J, Lopez-Martinez R. Fungal peritonitis in 15 patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD). Mycoses 2003; 46:425–9.

247. Ide L, De Laere E, Verlinde A, Surmont I. A case of Aspergillus fumigatus peritonitis in a patient undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD): diagnostic and therapeutic challenges. J Clin Pathol 2005; 58:559.

248. Kitiyakara C, Sakulsaengprapha A, Domrongkitchaiporn S. The role of surgery and itraconazole in Aspergillus peritonitis in CAPD. Nephrol Dial Transplant 1996; 11:1498.

249. Eggimann P, Chevrolet JC, Starobinski M, et al. Primary invasive aspergillosis of the digestive tract: report of two cases and review of the literature. Infection 2006; 34:333–8.

250. Young RC, Bennett JE, Vogel CL, Carbone PP, DeVita VT. Aspergillosis: the spectrum of the disease in 98 patients. Medicine 1970; 49: 147–73.

251. van der Velden WJ, Blijlevens NM, Klont RR, Donnelly JP, Verweij PE. Primary hepatic invasive aspergillosis with progression after rituximab therapy for a post transplantation lymphoproliferative disorder. Ann Hematol 2006; 85:621–3.

252. Erdman SH, Barber BJ, Barton LL. Aspergillus cholangitis: a late complication after Kasai portoenterostomy. J Pediatr Surg 2002; 37:923–5.

253. Lisson SW, Hellinger WC, Parra RO. Primary bilateral parenchymal renal Aspergillus infection. Urology 2002; 60:345.

254. Perez-Arellano JL, Angel-Moreno A, Belon E, Frances A, Santana OE, Martin-Sanchez AM. Isolated renoureteric aspergilloma due to Aspergillus flavus: case report and review of the literature. J Infect 2001; 42:163–5.

255. Khan ZU, Gopalakrishnan G, al-Awadi K, et al. Renal aspergilloma due to Aspergillus flavus. Clin Infect Dis 1995; 21:210–2.

256. Viale P, Di Matteo A, Sisti M, Voltolini F, Paties C, Alberici F. Isolated kidney localization of invasive aspergillosis in a patient with AIDS. Scand J Infect Dis 1994; 26:767–70.

257. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730–51.

258. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med 1989; 86:668–72.

259. Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, Witebsky FG. Empiric antibiotics and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med 1982; 72:101–11.

260. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999; 340:764–71.

261. Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001; 135:412–22.

262. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:225–34.

263. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004; 351: 1391–402.

264. Segal BH, Almyroudis NG, Battiwalla M, et al. Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad-spectrum antifungal agents and diagnostic adjuncts. Clin Infect Dis 2007; 44:402–9.

265. Glasmacher A, Prentice AG. Evidence-based review of antifungal prophylaxis in neutropenic patients with haematological malignancies. J Antimicrob Chemother 2005; 56(Suppl 1):i23–32.

266. Vardakas KZ, Michalopoulos A, Falagas ME. Fluconazole versus itraconazole for antifungal prophylaxis in neutropenic patients with haematological malignancies: a meta-analysis of randomised-controlled trials. Br J Haematol 2005; 131:22–8.

267. Falagas ME, Vardakas KZ. Liposomal amphotericin B as antifungal prophylaxis in bone marrow transplant patients. Am J Hematol 2006; 81:299–300.

268. Glasmacher A, Prentice A, Gorschluter M, et al. Itraconazole prevents invasive fungal infections in neutropenic patients treated for hematologic malignancies: evidence from a meta-analysis of 3,597 patients. J Clin Oncol 2003; 21:4615–26.

269. Bow EJ, Laverdiere M, Lussier N, Rotstein C, Cheang MS, Ioannou S. Antifungal prophylaxis for severely neutropenic chemotherapy recipients: a meta analysis of randomized-controlled clinical trials. Cancer 2002; 94:3230–46.

270. Martino R, Nomdede´u J, Alte´s A, et al. Successful bone marrow transplantation in patients with previous invasive fungal infections: report of four cases. Bone Marrow Transplant 1994; 13:265–9.

271. Offner F, Cordonnier C, Ljungman P, et al. Impact of previous aspergillosis on the outcome of bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1998; 26:1098–103.

272. Cowie F, Meller ST, Cushing P, Pinkerton R. Chemoprophylaxis for pulmonary aspergillosis during intensive chemotherapy. Arch Dis Child 1994; 70:136–8.

273. Tollemar J, Hockerstedt K, Ericzon BG, Jalanko H, Ringden O. Liposomal amphotericin B prevents invasive fungal infections in liver transplant recipients: a randomized, placebo-controlled study. Transplantation 1995; 59:45–50.

274. Rousey S, Russler S, Gottlieb M, Ash R. Low-dose amphotericin B prophylaxis against invasive Aspergillus infections in allogeneic marrow transplantation. Am J Med 1991; 91:484–9.

275. De Laurenzi A, Matteocci A, Lanti A, Pescador L, Blandino F, Papetti C. Amphotericin B prophylaxis against invasive fungal infections in neutropenic patients: a single center experience from 1980 to 1995. Infection 1996; 24:361–6.

276. Perfect JR, Klotman ME, Gilbert CC, et al. Prophylactic intravenous amphotericin B in neutropenic autologous bone marrow transplant recipients. J Infect Dis 1992; 165:891–7.

277. Monforte V, Roman A, Gavalda J, et al. Nebulized amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung transplantation: study of risk factors. J Heart Lung Transplant 2001; 20:1274–81.

278. Palmer SM, Drew RH, Whitehouse JD, et al. Safety of aerosolized amphotericin B lipid complex in lung transplant recipients. Transplantation 2001; 72:545–8.

279. Schwartz S, Behre G, Heinemann V, et al. Aerosolized amphotericin B inhalations as prophylaxis of invasive aspergillus infections during prolonged neutropenia: results of a prospective randomized multicenter trial. Blood 1999; 93:3654–61.

280. Morgenstern GR, Prentice AG, Prentice HG, et al. A randomized controlled trial of itraconazole versus fluconazole for the prevention of fungal infections in patients with haematological malignancies.U.K. Multicentre Antifungal Prophylaxis Study Group. Br J Haematol 1999; 105:901–11.

281. Harousseau JL, Dekker AW, Stamatoullas-Bastard A, et al. Itraconazole oral solution for primary prophylaxis of fungal infections in patients with hematological malignancy and profound neutropenia: a randomized, double-blind, double-placebo, multicenter trial comparing

itraconazole and amphotericin B. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:1887–93.

282. Nucci M, Biasoli I, Akiti T, et al. A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of itraconazole capsules as antifungal prophylaxis for neutropenic patients. Clin Infect Dis 2000; 30:300–5.

283. Todeschini G, Murari C, Bonesi R, et al. Oral itraconazole plus nasal amphotericin B for prophylaxis of invasive aspergillosis in patients with hematological malignancies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12:614–8.

284. Winston DJ, Busuttil RW. Randomized controlled trial of oral itraconazole solution versus intravenous/oral fluconazole for prevention of fungal infections in liver transplant recipients. Transplantation 2002; 74:688–95.

285. Marr KA, Crippa F, LeisenringW, et al. Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Blood 2004; 103:1527–33.

286. Winston DJ, Maziarz RT, Chandrasekar PH, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for longterm antifungal prophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant recipients: a multicenter, randomized trial. Ann Intern Med 2003; 138:705–13.

287. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004; 39:1407–16.

288. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2003; 348: 2416–22.

289. Judson MA, Stevens DA. The treatment of pulmonary aspergilloma. Curr Opin Investig Drugs 2001; 2:1375–7.

290. Vaid M, Kaur S, Sambatakou H, Madan T, Denning DW, Sarma PU. Distinct alleles of mannose-binding lectin (MBL) and surfactant proteins A (SP-A) in patients with chronic cavitary pulmonary aspergillosis and allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Chem Lab Med 2007; 45:183–6.

291. Regnard JF, Icard P, Nicolosi M, et al. Aspergilloma: a series of 89 surgical cases. Ann Thorac Surg 2000; 69:898–903.

292. Kato A, Kudo S, Matsumoto K, et al. Bronchial artery embolization for hemoptysis due to benign diseases: immediate and long-term results. Cardiovasc Intervent Radiol 2000; 23:351–7.

293. Itoh T, Yamada H, Yamaguchi A, et al. Percutaneous intracavitary antifungals for a patient with pulmonary aspergilloma: with a special reference to in vivo efficacies and in vitro susceptibility results. Intern Med 1995; 34:85–8.

294. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review. Clin Infect Dis 2003;

37(Suppl 3):S265–80.

295. Jain LR, Denning DW. The efficacy and tolerability of voriconazole in the treatment of chronic cavitary pulmonary aspergillosis. J Infect 2006; 52:e133–7.

296. Schiraldi GF, Cicero SL, Colombo MD, Rossato D, Ferrarese M, Soresi E. Refractory pulmonary aspergillosis: compassionate trial with terbinafine. Br J Dermatol 1996; 134(Suppl 46):25–9; discussion 39–40.

297. Kaur R, Mittal N, Kakkar M, Aggarwal AK, Mathur MD. Otomycosis: a clinicomycologic study. Ear Nose Throat J 2000; 79:606–9.

298. Paulose KO, Al Khalifa S, Shenoy P, Sharma RK. Mycotic infection of the ear (otomycosis): a prospective study. J Laryngol Otol 1989; 103:30–5.

299. Landry MM, Parkins CW. Calcium oxalate crystal deposition in necrotizing otomycosis caused by Aspergillus niger. Mod Pathol 1993; 6: 493–6.

300. Greenberger PA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:685–92.

301. Greenberger PA. Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy Proc 1994; 15:335–9.

302. Imbeault B, Cormier Y. Usefulness of inhaled high-dose corticosteroids in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 1993; 103: 1614–7.

303. Patterson R, Greenberger PA, Lee TM, et al. Prolonged evaluation of patients with corticosteroid-dependent asthma stage of allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 1987; 80:663–8.

304. Moss RB. Critique of trials in allergic bronchopulmonary aspergillosis and fungal allergy. Med Mycol 2006; 44(Suppl 1):S267–72.

305. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, et al. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000; 342:756–62.

306. Wark PA, Hensley MJ, Saltos N, et al. Anti-inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:952–7.

307. Skov M, Hoiby N, Koch C. Itraconazole treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Allergy 2002; 57:723–8.

308. Katzenstein A-L, Sale S, Greenberger P. Allergic Aspergillus sinusitis: a newly recognised form of sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1983; 72:89–93.

309. Waxman JE, Spector JG, Sale SR, Katzenstein AL. Allergic Aspergillus sinusitis: concepts in diagnosis and treatment of a new clinical entity. Laryngoscope 1987; 97:261–6.

310. Fang SY. Recovery of non-invasive Aspergillus sinusitis by endoscopic sinus surgery. Rhinology 1997; 35:84–8.

311. Andes D, Proctor R, Bush RK, Pasic TR. Report of successful prolonged antifungal therapy for refractory allergic fungal sinusitis. Clin Infect Dis 2000; 31:202–4.

312. Fadl FA, Hassan KM, Faizuddin M. Allergic fungal rhinosinusitis: report of 4 cases from Saudi Arabia. Saudi Med J 2000; 21:581–4.