Аспергиллез

Проблемы медицинской микологии - 1999 - Т. 1, № 3. - С. 26 - 32.
ХРОНИЧЕСКИЙ НЕКРОТИЧЕСКИЙ ЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ

В.С. Митрофанов
НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Россия.

©В.С.Митрофанов, 1999

Представлены обзор литературы и собственный опыт наблюдения 7 больных с хроническим некротическим легочным аспергиллезом (ХНЛА). ХНЛА- подострая инфекция, наиболее часто диагностируемая у больных с нарушением местной защиты на фоне имеющейся легочной патологии с факторами риска, изменяющими общий иммунный статус. Описаны три клинические формы ХНЛА: первая - локальные инвазивные поражения бронхов, вторая - хронический диссеминированный (“милиарный”) аспергиллез, третья - хроническая деструктивная пневмония. Доза и продолжительность антифунгальной терапии зависят от клинического ответа. При отсутствии клинической динамики на консервативную терапию может рассматриваться вопрос оперативного лечения, но отмечается высокая частота послеоперационных осложнений.

Ключевые слова: аспергиллез, амфотерицин В, деструктивная пневмония.

Chronic Necrotizing Pulmonary Aspergillosis

V.S. Mitrofanov
Kashkin Research Institute of Medical Mycology, Saint Petersburg Medical Academy of Post Graduate Education, Russia

©V.S.Mitrofanov, 1999

Review of literature and the personal experience of management of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis (CNPA) at 7 patients was reported. CNLA is subacute infection most commonly seen in patients with altered local defense caused by preexisting pulmonary disease or in patients with risk factors that alter the common immune status. Three clinical forms of CNLA have been described: the first one - local invasive leasions of bronchus, the second one- chronic disseminated (“miliary”) aspergillosis, and the third - chronic destructive pneumonia.The dose and duration of therapy should be based on clinical response. In patients which don’t respond to the medical therapy, pulmonary resection can be considered, but postoperative complications are not rarely.

Кеу words: aspergillosis, amphotericin B, destructive pneumonia.

Хронические формы инвазивного аспергиллеза представлены в специальной научной литературе почти исключительно как хронический некротический легочный аспергиллез (ХНЛА), который имеет в англоязычных изданиях общепринятую абревиатуру СNPA (Chronic Necrotizing Pulmonary Aspergillosis). В отечественной литературе мы не нашли описаний и аналогичных обозначений этой формы аспергиллеза. По клиническим проявлениям ХНЛА представляет собой пограничную форму между инвазивным аспергиллезом легких, проявляющимся пневмонией, и аспергиллемой. Она включает в себя инвазивный пневмонит с дальнейшим формированием полости. Пневмония при ХНЛА не имеет той скорости развития, какая наблюдается при остром инвазивном аспергиллезе, и, в то же время, не всегда имеет четкую картину аспергиллемы. Предполагают, что указанная симптоматика обусловлена, прежде всего, менее глубокой степенью иммуносупрессии, нежели при типичных острых инвазивных формах.

ХНЛА описывают значительно реже, чем другие формы аспергиллеза легких. В 1981 г. В. Гефтер (W.B.Gefter) с соавт.[ 1] наблюдали 5 больных с локальной формой болезни, которую они назвали полуинвазивной формой легочного аспергиллеза. Авторы выявили вялотекущий полостной инфекционный процесс в легочной паренхиме вторично к локальной инвазии Aspergillus spp. При рентгенографии определяли постоянные или прогрессирующие полостные инфильтраты с мицетомой внутри или без нее. Все больные имели некоторую степень иммуносупрессии, связанную с истощением, алкоголизмом, злокачественными новообразованиями. В этой группе больных общая смертность была высокой и составила 60%. Несколькими месяцами позднее Р.Биндер с соавторами (R.E.Binder. et al, 1982) [ 2] описали подобную локальную инвазивную форму заболевания, которую они назвали ХНЛА. Многие больные имели предшествующие легочные заболевания (ХОБЛ или туберкулез легких) или получали кортикостероиды (КС). Больных в этой группе лечили амфотерцином-В (АТ-В), 5-флюцитозином, йодидами и/или проводили хирургическое лечение. Хотя все больные отмечали симптоматическое улучшение на начальных этапах терапии, 26% пациентов умерли в течение 7 месяцев после постановки диагноза.

Эти же авторы описали клинические и патологические критерии для постановки диагноза ХНЛА. Клинические диагностические критерии необходимы, поскольку не всегда есть возможность получить гистопатологическое подтверждение инвазивного процесса, так как и трансбронхиальная, и чрезкожная биопсия имеют низкий диагностический выход для локального инвазивного аспергиллеза по сравнению с аутопсийными показателями. Гистопатологически диагноз был подтвержден у 49% описанных больных.

Описан следующий механизм формирования ХНЛА. У больных с умеренно выраженной иммуносупрессией после вдыхания спор, может возникнуть инвазия в легочную паренхиму . Эта инвазия в сочетании с действием эндотоксинов и протеолитических энзимов переходит в некроз тканей. Некротизированная ткань и грибные элементы секверстируются в новообразовавшуюся полость.

С.Йосем (S.A. Yosem, 1997) представил гистологические данные 10 случаев ХНЛА. Он выделил 3 формы ХНЛА: 1-я форма (n=4) представляла собой некротическую пневмонию в результате ангиоинвазивного аспергиллеза; 2-я форма (n=4) - гранулематозную бронхоэктатическую полость с наличием содержимого в виде грибного комка, с участками некроза в стенках и вокруг полости; 3-я форма (n=2) имела бронхоцентрические гранулемоподобные проявления с некротическим гранулематозным бронхитом, ассоциированным с “просветным некротическим дебрисом” и с гистиоцитарной реакцией вокруг. Отмечено, что, несмотря на различную гистоморфологию, все больные выздоровели после антифунгальной терапии и хирургической резекции пораженных тканей.

Большинство больных ХНЛА (78%) имели предшествующие заболевания легких. Наиболее часто таким заболеванием являлась хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Любые серьезные нарушения легочной архитектуры, такие как саркоидоз, другие гранулематозные болезни легких, легочный фиброз или состояния после резекции легкого, также могут предрасполагать к поражению грибами. Отмечено, что 22% больных ХНЛА не имели выявленного предшествующего легочного заболевания. К предрасполагающим факторам относили: применение системных кортикостероидов (наиболее частый иммуносупрессивный фактор) в дозе от 5 до 20 мг в сутки, а также коллагенозы, включая анкилозирующий спондиллит, ревматоидный артрит, синдром Рейно. Однако следует учесть тот факт, что все больные с коллагенозами, кроме одного больного с анкилозирующим спондиллитом, получали КС. Описанные и другие системные иммуносупрессивные факторы - сахарный диабет, алкоголизм, кахексия и цитостатическая химиотерапия, для 22 (37%) больных выявлено более, чем один фактор риска . На основании анализа предрасполагающих факторов показано полное превалирование ХОБЛ, туберкулеза и легочного фиброза, применения КС.

Средний возраст больных с ХНЛА в одном исследовании во Франции был 45 лет, в то время, как по американской литературе он составил 57 лет .

Из клинических симптомов наиболее часто отмечали кашель с мокротой, лихорадку, потерю в весе. Наиболее частый рентгенологический показатель при ХНЛА – прогрессирующие верхнедолевые легочные инфильтраты с полостями, сочетающиеся с истончением плевры. Аспергиллему наблюдали у половины больных. Хотя в ходе заболевания инфильтраты в верхней доле с апикальным плевральным истончением обычно развиваются рано, диагноз редко бывает установлен до образования полости. В отличие от больных с обычной аспергиллемой, ХНЛА не всегда представлен легочными или системными симптомами. Кровохарканье - наиболее частый симптом у больных с аспергиллемой - отмечен только у 10% больных с ХНЛА и редко - как изолированный синдром . В наблюдениях Б.Дюпона (В.Dupont,1994) у всех больных была лихорадка, боли в грудной клетке и потеря веса.

Средняя длительность постановки диагноза была почти 7 месяцев. В последних сериях исследований эта задержка составляла в среднем 3 месяца. После 3-х отрицательных исследований мокроты на микобактерии туберкулеза производили диагностическую бронхоскопию с трансбронхиальной биопсией. Задержка в постановке диагноза обычна для ХНЛА, что значительно увеличивает тяжесть заболевания и смертность.

В единичных случаях описывали обнаружение кристаллов оксалата кальция у больных с предполагаемой инфекцией A.niger, который способен продуцировать оксалат из цитрата. Наличие кристаллов оксалата в бронхоскопических образцах позволяет предполагать инфекцию A.niger. М.Аревало (M.Arevalo, 1991) описали случай ХНЛА у больного с иммуносупрессией в связи с карциномой пищевода, обусловленный инфекцией A.niger; авторы считают, что эта инфекция значительно хуже поддается антифунгальной терапии, чем инфекция A. fumigatus.

Особый интерес представляют локальные инвазивные поражения бронхов. Аспергиллез культи бронха наблюдали в редких случаях после перенесенной пульмонэктомии по поводу злокачественых новообразований в легких . Он может возникать через несколько лет после операции и сочетаться с другими проявлениями аспергиллеза, такими как аспергиллема или эмпиема. Больные жаловались на периодический или постоянный кашель, а также кровохарканье. В описанных случаях Aspergillus имели рост непосредственно вокруг послеоперационного шелкового шва и удаление ниток приводило к выздоровлению, однако авторы сочли целесообразным проведение терапии итраконазолом (ИК) в послеоперационном периоде.

В.И. Ивченко с соавт. (1986) наблюдали 6 случаев “ограниченного” аспергиллеза бронхов. При гистологическом исследовании обнаружили частично или полностью закупоривающую просвет бронхов зеленовато-коричневого цвета массу (кашицеобразную или плотную), которая при микроскопии оказалась скоплением септированного мицелия. Отмечали пролиферацию эпителия бронхиальной слизистой оболочки, которая была частично разрушена грибами, проникавшими в слизистый и, реже, в подслизистый слои бронхов, но никогда не выходивших за пределы бронхиальной стенки. Авторы описывают осложнения в виде аспергиллезной эмпиемы в послеоперационном периоде у 2 больных.

Дж.Блум (J. Blum с соавт., 1978) описали случай милиарного аспергиллеза, представляющий диссеминированный вариант хронического инвазивного поражения бронхов .

Амфотерицин-В до последнего времени был основным препаратом, применяемым для лечения ХНЛА. АТ-В вводили преимущественно внутривенно. Его эффективность отмечена лишь у небольшого числа больных ХНЛА, которые получали его в средней дозе 1,6 г. По данным Дж.Сарасено (J.L. Saraseno с соавт., 1997), эффективность лечения АТ-В этой формы аспергиллеза составляла лишь 50% . В результате внутриполостного чрезкожного введения АТ-В в дозе 0,5 г был получен хороший клинический эффект, хотя такое лечение было проведено только 11 больным [ 1,14] . Осложнения внутриполостного введения АТ-В отмечены лишь у 17% и включали системные реакции, потребовавшие прекращения терапии, и малый пневмоторакс, который не потребовал лечения . Неудобство чрезкожного пути введения обусловлено необходимостью установки постоянного катетера.

Применение ИК у больных с ХНЛА оказалось наиболее эффективным методом лечения в настоящее время. В европейских странах отмечена высокая эффективность ИК. Б.Дюпон (Dupont B., 1990) применял ИК в дозе 200-400 мг ежедневно у 12 больных в течение 1-7 мес.; излечение наступило у 7 и улучшение - у 4 других пациентов . При наблюдении в динамике (в среднем 10,9 мес.) летальных исходов в этой группе больных не отмечено, но у 3 больных наблюдали рецидив заболевания после прекращения лечения ИК.

С другой стороны, Карас и Пласс (W.E. Caras и J.L. Pluss, 1996) [ 15] описали ограниченную эффективность ИК. Они выделили живые грибы Aspergillus из мокроты от трех больных, отмечавших клиническое улучшение во время проведения терапии ИК. Авторы считают, что лечение ИК может быть неполным или неэффективным. Не исключено, что в ряде случаев возможно развитие рецидива заболевания, поскольку возбудитель вновь может попасть в дыхательные пути, уже имеющие серьезные дефекты. Так, описан рецидив заболевания у садовника [ 5] . Авторы предлагают начинать терапию ХНЛА итраконазолом в дозе 400 мг в день в течение 2-4 недель. Если положительная динамика отсутствует, тогда назначают АТ-В в суммарной дозе до 2 г внутривенно. Другие методики, такие как чрезкожное введение или инстиляция через бронхоскоп, а также липосомальный АТ-В, вероятно, могут быть применимы, если указанная выше терапия не дает эффекта и отмечают клиническое ухудшение.

Опыт применения оперативного лечения (резекция легкого) ограничен малым количеством больных. Хороший исход может быть получен в группе менее тяжелых больных. Хотя у 13 из 15 больных получили клиническое улучшение после проведения резекции, осложнения отмечали у 40% (2- смерть, 2 – эмпиема, 1- бронхоплевральная фистула, 1 – абсцесс, 1 – пневмония). Это ограничивает широкое применение оперативных методов, однако, и случаи полного излечения тоже описаны с наблюдением в течение 6 лет после операции .

Прогноз при ХНЛА определялся сопутствующими хроническими заболеваниями, сроками постановки диагноза, задержками в терапии или ее побочными (токсическими) эффектами. Сообщения о смертности при ХНЛА широко варьируют и могут быть ограничены неполным наблюдением в динамике (от 2 до 50 мес., в среднем – 12 мес.). Американские исследователи сообщили о высоких показателях смертности (39%) . В Европе, где применяли ИК, смертность составила менее, чем 10% . Это различие может быть следствием более молодого возраста и меньшей тяжести заболевания в наблюдавшейся европейской группе больных или результатом более эффективного лечения ИК.