Хронический некротический легочный аспергиллез(продолжение).
ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Мы наблюдали 7 случаев хронического инвазивного поражения органов дыхания Aspergillus species (таблица).

Таблица
ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С хроническими ИНВАЗИВНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ органов дыхания Aspergillus species

Выделили 3 клинические формы хронического инвазивного поражения легких: больные с локальным поражением бронхов - 5, диссеминированным (милиарным) процессом - 1, деструктивной пневмонией - 1.

У 4 из 5 больных с поражением бронхов обтурация бронха массами, визуально напоминающими гранулему, была причиной ателектазов. У одного больного инвазия грибами в стенку ВIV левого легкого явилась причиной периодических кровохарканий. Во всех случаях диагноз был установлен на основании гистологического исследования биоптата, полученного при бронхоскопии. В 4 случаях анализ гистологического материала (характерный мицелий, конидиальные головки гриба) и выделение в промывных водах из бронхов культуры A. fumigatus в 2 из них, подтвердили инвазивное аспергиллезное поражение. В одном случае, где основным клиническим проявлением являлось периодическое кровохарканье, культуру не выделяли, преципитирующие антитела к Aspergillus sp. также не обнаружены, а по морфологии мицелия в ткани можно было подозревать инвазию двух видов грибов одновременно (Mucor sp. и Aspergillus sp.). Из 5 обследованных больных с бронхиальными поражениями преципитирующие антитела к Aspergillus sp. были обнаружены только у 2. У них же при исследовании мокроты была выделена культура Aspergillus fumigatus. Оба этих больных имели новообразования.

Один из них, больной Ф., 47 лет, за 4 года до развития микотического процесса перенес верхнюю лобэктомию слева по поводу опухоли. В послеоперационном периоде были проведены лучевая и химиотерапия. В течение последнего года выявили прогрессирующий инфильтративный процесс в левом главном бронхе, приведший к его полной обтурации и ателектазу оставшейся нижней доли. При фибробронхоскопии: слизистая оболочка трахеи розовая с хорошо выраженным хрящевым рисунком, карина острая, справа видимой патологии не обнаружено. Слева в просвете левого главного бронха определяли слизистый секрет, окрашенный свежей алой кровью. На 1,7 см ниже уровня карины просвет главного бронха был полностью обтурирован образованием темно-вишневого цвета с участками некроза и фибрина. При биопсии отмечали повышенную кровоточивость. При гистологическом изучении биопсированного материала выявили, что он состоит из плотного сплетения мицелия гриба, внедряющегося в стенку бронха, прорастающего слои собственной слизистой оболочки и гладкомышечную ткань (ПРЕПАРАТ). Размножающийся гриб вызывал некротизацию окружающих структур. Отмечали весьма незначительную нейтрофильную реакцию при полном отсутствии грануломатозного процесса. Гриб разрастался “веерообразно”, мицелий септированный (2-3 мкм в диаметре). Стенки мицелия воспринимают окраску гематоксилином и PAS-методом. По своим морфологическим данным гриб отнесли к роду Aspergillus, что и было подтверждено получением культуры Aspergillus fumigatus.

Всем больным проводили антифунгальную терапию. Введение больному Ф. амфотерицина-В внутривенно привело к развитию массивного кровохарканья, в связи с чем терапия была прекращена, а больной переведен в хирургическое отделение для оперативного лечения. У больного М.,40 лет, с периодическим кровохарканьем, консервативное лечение амфоглюкамином в дозе 400 мг в сутки в течение 14 дней было успешным, поскольку кровохарканье прекратилось, а при наблюдении в динамике в течение трех лет не выявлено рецидива процесса. У больного Э., 55 лет, с ателектазом средней доли правого легкого мицетома была удалена через эндоскоп и проходимость бронха восстановлена. Терапию амфоглюкамином провели в послеоперационном периоде для исключения рецидива. Больной был выписан с выздоровлением. Больному Б., 24 лет, была произведена верхняя лобэктомия слева и диагностирована аденома верхнедолевого бронха с инвазией в нее грибов рода Aspergillus. В послеоперационном периоде провели терапию амфоглюкамином 400 000 ЕД/сутки в течение 14 дней. При последующем наблюдении не было выявлено рецидива микотического процесса. Терапия амфоглюкамином в течение 14 дней больному А., 67 лет, не дала существенной клинической динамики. Больной отказался от предложенного оперативного лечения и был переведен в противотуберкулезную больницу для продолжения консервативной терапии (процесс протекал на фоне туберкулеза легких). Такая локальная инвазивная форма аспергиллезного поражения бронхов несомненно представляет вариант течения ХНЛА, однако более точно его можно было бы обозначить как хронический некротический аспергиллез бронхов.

Вторую форму ХНЛА представляет диссеминированный (“милиарный”) аспергиллез.

Больной Е., 45 лет, поступил в клинику с жалобами на умеренно выраженный кашель со скудной мокротой, одышку при незначительной физической нагрузке. Считает себя больным в течение 11 мес. Начало заболевания острое: резко появилась слабость, повышение температуры тела до 40° С, отмечался умеренно выраженный малопродуктивный кашель. В течение 3-х недель от начала заболевания к врачу не обращался. Был госпитализирован с диагнозом острая пневмония. При поступлении на рентгенограмме отмечали сливную инфильтрацию в нижней доле левого легкого и очаговую диссеминацию во всех отделах легких. В ходе антибактериальной терапии, через 20 дней отмечали разрешение инфильтрации, однако диссеминация сохранялась, в связи с чем больной был переведен в противотуберкулезный диспансер с подозрением на диссеминированный туберкулез легких, где получал туберкулостатическую терапию без эффекта. При контрольном исследовании в легких выявлены множественные очаги уплотнения неясного генеза. Больного направили в институт пульмонологии, где с диагностической целью была проведена открытая биопсия легких: легкое гиперпигментировано, сравнительно маловоздушно, при пальпации в строме определяли плотные круглые образования размером с горошину. Гистологическое заключение: аспергиллез легких, в связи с чем больной был переведен в микологическую клинику. Особо отмечены профессиональные вредности: работает шофером мусоровоза. Объективно состояние удовлетворительное. Дыхание жесткое, хрипы не прослушивали, отмечали некоторое ослабление дыхания в нижних отделах легких справа. Фибробронхоскопия: слизистая трахеи и бронхов без воспалительных и специфических изменений. Рентгенограмма: диафрагма расположена низко с ровными контурами, междолевые щели подчеркнуты. В легких множественные, средней интенсивности, очаговые тени, в язычковых сегментах ячеистая перестройка легочного рисунка. Сердце и аорта без особенностей. Функция внешнего дыхания: без отклонений от нормы. Анализ крови: л. - 12,4 х109/л, б.-1%, п.-10%, с.-68%, лимф.-15%, мон.-6% , СОЭ - 34 мм в час. Посев мокроты - роста грибов нет. Выявлены преципитирующие антитела к A. fumigatus. Лечение: амфоглюкамин 400 000 ЕД в сутки 20 дней. Отмечали улучшение общего состояния, положительную рентгенологическую динамику. Рентгенограмма (перед выпиской): по сравнению с данными при поступлении отмечали выраженное уменьшение количества очагов, кист и смягчение интерстициального компонента. Через 1 месяц провели повторный курс лечения: миконазол (дактарин) внутривенно 100 мг ґ 2 раза в день 17 дней (всего 35 вливаний – общая доза 3,5 г), затем больной был переведен на пероральный прием миконазола (дактарина) 250 мг ґ 4 раза в день - 8 дней. Преципитирующие антитела к A. fumigatus после курса лечения обнаружены не были. Наблюдение в течение 2 лет не выявило рецидива процесса.

Третья форма хронического инвазивного аспергиллезного поражения представляла собой классическую картину ХНЛА, то есть деструктивную пневмонию с формированием аспергиллемы внутри образовавшейся полости у больного с ХОБЛ. Приводим наблюдение.

Больной Н. Н., 54 лет, сварщик. Поступил в клинику с диагнозом: абсцесс нижней доли левого легкого. Заболел остро - отмечено резкое повышение температуры тела и кашель. Обратился к врачу по месту жительства, при флюорографии обнаружили полость в верхней доле левого легкого. Был госпитализирован в противотуберкулезную больницу с подозрением на туберкулез легких. На фоне проведения неспецифической терапии (антибиотики) отмечали улучшение общего состояния, однако далее при проведении специфической туберкулостатической терапии наблюдали увеличение полости. В НИИ фтизиопульмонологии была проведена операция (верхняя лобэктомия слева). Гистологическое исследование: толстостенная гигантская полость, содержащая аспергиллы. Хронический бронхит. Периваскулярный и перибронхиальный склероз. Ранний послеоперационный период протекал гладко, однако через 2 недели было отмечено нарастание интоксикации, появление инфильтрата в оставшейся нижней доле левого легкого, который, несмотря на проводимую массивную антибиотикотерапию, подвергся деструкции с образованием крупной полости. Рентгеноскопическое исследование: левое легкое расправлено. В нижней доле на месте пневмонической инфильтрации крупная (6,5 на 8,0 см) полость с четкими контурами и стенками 0,2 - 0,9 см. Просвет полости частично заполнен неоднородными секверстированными массами (РЕНТГЕНОГРАММА). В посевах мокроты обнаружен рост A.fumigatus. Больной был госпитализирован в микологическую клинику с жалобами на кашель с обильной мокротой (до 100 мл в сутки), серого цвета, боли в левой половине грудной клетки, потливость, повышение температуры тела. Объективно: состояние тяжелое, выраженная одышка - (27 в 1 мин) в покое, акроцианоз. Ниже углов лопаток слева дыхание не прослушивалось. Клинический анализ крови: Hb. - 93 г/л, эр. 3,1Ч1012/л, л.- 23,4ґ 109/л, п.-6%, с.-76%, э.-1%, лимф.-16%, мон.-2%, СОЭ - 67 мм/час. Микологическое исследование мокроты: неоднократно получен обильный рост А.fumigatus. Преципитирующие антитела к A. fumigatus не выявлены. Проведена терапия: микогептин 400.000 ЕД в сутки - 14 дней, амфоглюкамин 400.000 ЕД в сутки - 10дней, клафоран, кефзол, сердечные гликозиды, эуфиллин, гемодез. При поступлении пациент был расценен как больной с абсцессом легких и с присоединением аспергиллезного процесса. В ходе проводимой терапии состояние больного стабилизировалось, прогрессирование полости прекратилось, уменьшилось количество мокроты. Был направлен на оперативное лечение. Однако на тот момент от оперативного лечения отказался и в течение лета лечился кумысом в Казахстане. Отмечал общее улучшение состояния. Повторно поступил в клинику через 6 мес. с жалобами на кашель с умеренным количеством мокроты, субфебрильную температуру, одышку. При клиническом анализе крови выявили гипохромную анемию, умеренный лейкоцитоз: л.- 12,3 ґ 109/ л, п.-6%, с.%-53, э.-2%, б.-1%, лимф.-31%, мон.-7%, СОЭ- 54 мм/час. Преципитирующие антитела к A.fumigatus не выявлены. Отмечали снижение уровня Т-лимфоцитов. При посеве мокроты на грибы выявили рост А.fumigatus и Candida albicans 2000 КОЕ/ мл. В посевах мокроты на бактерии обнаружены Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus. На рентгенограмме отмечали более плотное и однородное состояние грибного содержимого полости, объем доли уменьшился за счет фиброза. Проведена терапия амфоглюкамином 300.000 ЕД в сутки - 10 дней и затем микогептином 300.000 ЕД в сутки 5 дней, симптоматическая терапия. В связи с отсутствием рентгенологической динамики, вновь рекомендовано оперативное лечение. Произведена пульмонэктомия слева. В послеоперационном периоде проведен повторный курс лечения амфоглюкамином. Выписан в удовлетворительном состоянии. При наблюдении в динамике не выявлен рецидив процесса.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несомненно, хронические инвазивные поражения легких - наиболее редкая и трудно диагностируемая форма аспергиллеза. Практически во всех случаях в основе диагностики лежало гистологическое исследование биоптата. Все описанные случаи хронического инвазивного аспергиллеза бронхов носили локальный характер и не сопровождались выраженной интоксикацией и лихорадкой в отличие от острых инвазивных поражений бронхов у больных с нейтропенией. Несомненно, это отличие обусловлено менее выраженной степенью иммуносупрессии. У всех наблюдаемых больных с хроническими формами легочного аспергиллеза не отмечено снижения уровня лейкоцитов, нейтрофильных гранулоцитов или лимфоцитов. Преципитирующие антитела к Aspergillus fumigatus были обнаружены только у 3 больных: у 2 с поражением бронхов, имеющих фоновое заболевание - опухолевый процесс, и у мусорщика с диссеминированным (милиарным) аспергиллезом. Эти наблюдения, а также сообщения о случаях аспергиллеза культи бронхов, возникающих через несколько лет после операции; инвазивного аспергиллеза у больных с ХОБЛ, получавших ингаляционную кортикостероидную терапию, подтверждают возможность локального дефекта защиты. Также не исключена возможность развития заболевания после массивной ингаляции спор грибов. У других больных, несмотря на отсутствие нейтропении, несомненно имела место определенная степень системной иммуносупрессии, что объясняет отсутствие синтеза антител к A. fumigatus при наличии инвазивного роста.

Важно подчеркнуть тот факт, что образования, обтурирующие бронх, не являлись гранулемой, а представляли собой фиксированный к стенке бронха грибной конгломерат, по составу сходный с аспергиллемой.

Наблюдение классической формы ХНЛА в виде деструктивной пневмонии согласуется с тем фактом, что до образования аспергиллемы заболевание практически не диагностируется, и несмотря на отсутствие выявленного антительного ответа, из всех образцов мокроты был выделен Aspergillus fumigatus, что несомненно является важным диагностическим критерием, поскольку проведение биопсии не всегда возможно. Различие мицетомы, развивающейся в полости при ХНЛА, с типичной аспергиллемой выражается в отсутствии предлежащей полости, более крупных размерах, быстрой динамике, отсутствии кровохарканья и биосинтеза антител ответа.

Таким образом, хотя под термином ХНЛА обычно понимают хроническую некротическую аспергиллезную деструктивную пневмонию, нередко - с формированием аспергиллемы, имеют место случаи и хронического локального некротического поражения бронхов с формированием аспергиллем в просвете бронха, обтурирующих его и приводящих к ателектазу. Вероятно, большинство таких случаев не распознается, поскольку такой процесс может развиться в мелких бронхах, где бронхоскопия недоступна. Возможно, любой случай ХНЛА начинается с локального повреждения бронхальной стенки и либо остается локальным процессом или же переходит в пневмонию. С другой стороны, учитывая высокий процент осложнения после операции по поводу аспергиллеза, не исключается и занос спор аспергилла в ткани во время оперативного вмешательства. В то же время само оперативное вмешательство с последующей антибактериальной терапией само по себе является иммуносупрессивным фактором.

Диссеминированный (“милиарный”) аспергиллез легких также является формой ХНЛА, поскольку это были хотя и множественные, но четко ограниченные очаги некротического аспергиллезного инвазивного процесса. Именно в данном случае возникновение процесса было связано с массивной ингаляцией спор при работе с мусором. Однако клиническая эффективность антибактериальной терапии на первом этапе заболевания позволяет предположить, что пусковым механизмом могла быть вирусная или бактериальная инфекция, приведшая к повреждению мукоцилиарного клиренса.

Не вызывает сомнения, что успех терапии ХНЛА зависит от того, как быстро будет установлен диагноз. В целом применение пероральных антифунгальных препаратов (амфоглюкамин, ИК) представляется эффективным. Оперативное лечение, учитывая локальность поражения, при отсутствии эффекта от антифунгальной терапии, также возможно. Следует отметить высокий процент осложнений в послеоперационном периоде, отмеченный многими авторами, что обусловливает необходимость проведения антифунгальной терапии также и в послеоперационном периоде.

С учетом имеющихся данных в научной литературе и собственных наблюдений представляем следующий алгоритм терапии ХНЛА:

Схема терапевтической тактики при хроническом некротическом аспергиллезе легких (рис.1)

Литература