Инвазивный аспергиллез у больных гемобластозами: описание шести случаев (продолжение)

Основные препараты, используемые для лечения и профилактики рецидива инвазивного аспергиллеза у больных с нейтропенией

Наиболее распространенным методом лечения ИА у больных гемобластозами является применение амфотерицина В в высоких дозах (1,0-1,5 мг/(кг.день), причем полную дозу как правило назначают в первые 24 ч терапии [5,12,13]. Лечение следует продолжать до купирования клинических и радиографических признаков заболевания и завершения периода аранулоцитоза. Суммарная доза амфотерицина В при лечении ИА должна составлять не менее 2000 мг, хотя многим больным требуются большие дозы препарата [6,10]. Эффективность применения амфотерицина В для лечения ИА недостаточно высока, наиболее важными отрицательными прогностическими факторами являются продолжающийся агранулоцитоз и выраженная иммуносупрессия (применение глюкокортикостероидов, циклоспорина А для профилактики и лечения РТПХ и т.д.) [5,7,8]. Кроме того, применение амфотерицина В у подавляющего большинства больных сопровождается выраженными побочными эффектами, которые могут быть причиной изменения дозы или отмены препарата [5,14]. Амфотерицин В был основным препаратом, использовавшимся для лечения ИА у 4 из 6 представленных больных. Суточная доза у 2 больных составила 1,0 мг/кг, у 1-го – 1,0-1,5 мг/кг и у 1 – 1,5 мг/кг. Суммарная доза варьировала от 490 до 2025 мг. Во всех описанных случаях применение амфотерицина В сопровождалось побочными эффектами (лихорадка, озноб, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, миелосупрессия), но они не потребовали прекращения лечения или изменения дозы препарата. Лечение было успешным у трех из четырех получавших амфотерицин В больных. Одной из причин столь высокой эффективности лечения вероятно является относительно быстрое завершение периода агранулоцитоза, которое было отмечено у всех выживших больных. Во всех случаях эффективного лечения суммарная доза препарата была не менее 2000 мг.

Опыт применения итраконазола для лечения ИА у больных гемобластозами значительно меньше по сравнению с амфотерицином В. Вместе с тем есть сообщения об успешном применении этого препарата [4]. Выявлена эффективность использования итраконазола для лечения ИА, рефрактерного к терапии амфотерицином В [8,9]. Положительным качеством этого препарата по сравнению с амфотерицином В является менее выраженная токсичность, отрицательными - отсутствие возможности парентерального введения, широко варьирующая биодоступность при пероральном приеме и взаимодействие с большим числом медикаментов, используемых в лечении гемобластозов (например, циклоспорином А) [2,3]. Считается, что для определения места итраконазола в лечении ИА у больных гемобластозами необходимы дополнительные исследования [4,19]. В клинической практике итраконазол в дозе 400 мг/сутки для лечения ИА применяют при неэффективности амфотерицина В или его выраженных побочных эффектах. Обычно к применению итраконазола переходят после клинической стабилизации состояния больного. Итраконазол (орунгал) успешно использовали у одного из представленных больных для профилактики рецидива ИА при проведении ПХТ.

В 80-е годы был разработан ряд новых препаратов на основе амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В - амбизом, липидный комплекс амфотерицина В - абелсет, липидная коллоидная дисперсия амфотерицина В - амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Эти препараты существенно различаются по структуре, фармакокинетике и, возможно, эффективности в лечении ИА, но всех их объединяет существенное снижение токсичности при сохранении антифунгального действия амфотерицина В [4,8].

Наиболее хорошо изученным препаратом этой группы является амбизом. В течение последних 6 лет этот препарат получили более 10000 больных, о результатах его применения опубликовано более 150 работ. Установлено, что препарат хорошо переносится без выраженных побочных эффектов при повышении дозы до 10 мг/(кг.сут) [14]. Проведенные клинические испытания свидетельствуют о том, что амбизом в дозе 3 мг/(кг.сут) не менее, а в ряде случаев более эффективен при лечении ИА, чем обычный амфотерицин В, и при этом значительно менее токсичен. Низкая токсичность позволяет существенно увеличивать суточную и суммарную дозу препарата, которая в некоторых исследованиях достигала 40,0 г. Многие авторы рассматривают амбизом как препарат выбора в лечении ИА при неэффективности или выраженной токсичности обычного амфотерицина В [2,4,19].

Опыт применения липидного комплекса амфотерицина В (абелсета) и липидной коллоидной дисперсии амфотерицина В (амфоцила) для лечения ИА у больных гемобластозами относительно невелик, но результаты проведенных исследований также свидетельствуют в возможном альтернативном применении этих препаратов при неэффективности или высокой токсичности обычного амфотерицина В [4,8].

Возможное увеличение эффективности лечения ИА может быть связано с внедрением в клиническую практику новых триазольных препаратов широкого спектра антифунгального действия для внутривенного и перорального введения, таких как вориконазол. На экспериментальных моделях вориконазол показал большую по сравнению с итраконазолом и амфотерицином В эффективность против грибов рода Aspergillus. Он обладает значительно меньшей токсичностью, чем амфотерицин В. При ИА у больных с нейтропенией вориконазол назначался в дозе 6 мг/кг внутривенно каждые 12 часов в первый день, затем 3 мг/ кг каждые 12 часов внутривенно до тех пор, пока больной сможет принимать 200 мг перорально дважды в день. При лечении 141 больного с ИА с нейтропенией вориконазолом у 17% пациентов отмечена положительная динамика, у 36% - частичный положительный ответ, у 20% состояние не изменилось, у 27% - ухудшилось [20].

Исход ИА у больных гемобластозами в значительной степени зависит от выраженности дефектов противоинфекционной защиты [11,19]. При продолжающемся агранулоцитозе вероятность эффективного лечения противогрибковыми препаратами минимальна, при этом увеличение суточной дозы препарата существенно не влияет на исход [13]. Поэтому при развитии ИА у больных с предполагаемым длительным агранулоцитозом (более 10-14 дней) показано применение рекомбинантных Г-КСФ или ГМ-КСФ, а терапия глюкокортикостероидами и цитостатиками должна быть прекращена [3,5,6].

По результатам лечения представленных больных необходимо подчеркнуть важность профилактики рецидива ИА во время проведения цитостатической терапии. Установлено, что частота рецидива ИА у больных гемобластозами при проведении ПХТ после излечения этого осложнения составляет 52% [21]. Из представленных больных рецидив ИА развился у больной Х. после прекращения профилактического введения амфотерицина В в связи с развитием вирусного гепатита С с нарастающей печеночной недостаточностью. Больная погибла через 1 Ѕ года после начала заболевания в состоянии ремиссии острого миелоидного лейкоза от рецидива ИА, развившегося в период миелодепрессии после очередного (8-го) курса поддерживающей ПХТ. Для профилактики рецидива ИА наиболее часто применяют антимикотики - амфотерицин В, амбизом и итраконазол [3,8,21].У больного Э. профилактическое применение итраконазола было эффективным и позволило избежать рецидива ИА при проведении 2-х курсов ПХТ. Кроме антимикотиков для профилактики рецидива ИА во время проведения цитостатической терапии используются рекомбинантные гранулоцитарные (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ) [11,18]. С этой целью Г-КСФ (филграстим - нейпоген) или ГМ-КСФ (молграмостим - лейкомакс) назначают через 24 часа после завершения введения цитостатиков и вводят ежедневно внутривенно или подкожно в дозе 5 мкг/кг массы тела в сутки. Введение филграстима или молграмостима должно быть закончено не позднее чем за 24 часа до начала нового курса ПХТ. Отмена препаратов может сопровождаться резким усугублением нейтропении, поэтому их применение обычно продолжают до увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови более 1,0х109/л [6,18]. Длительность профилактического применения антимикотиков и стимуляторов кроветворения при продолжении цитостатической терапии окончательно не определена, но наиболее распространено мнение о необходимости их использовании при проведении всех курсов высокодозной ПХТ.

Таким образом, несмотря на небольшое число больных, на основании анализа представленных наблюдений, а также данных литературы, можно сделать следующие выводы.

1. У больных гемобластозами, получающих цитостатическую терапию и лечение глюкокортикостероидами, инвазивный аспергиллез не является редким осложнением. Инвазивный аспергиллез необходимо исключить у всех больных гемобластозами с развившимися на фоне агранулоцитоза лихорадкой и признаками поражения легких, которые не купируются адекватной антибактериальной терапией в течение 3-5 суток;
2. Диагностику инвазивного аспергиллеза необходимо проводить своевременно с использованием рентгенографии или компьютерной томографии легких, а также фибробронхоскопии с микроскопическим и культуральным исследованием промывной жидкости бронхов. При выявлении инвазивного аспергиллеза легких необходимо тщательное комплексное обследование больного для исключения диссеминации процесса;
3. Лечение инвазивного аспергиллеза должно быть начато незамедлительно. Основным препаратом является амфотерицин В, альтернативными - итраконазол или липосомальные коллоидные варианты амфотерицина В (амбизом, абелсет, амфоцил);
4. При проведении терапии цитостатиками после купирования инвазивного аспергиллеза для профилактики его рецидива показано применение антимикотиков (амфотерицин В, амбизом, итраконазол) и стимуляторов гранулоцитомонопоэза (нейпоген, лейкомакс).

Литература