Инвазивный аспергиллез легких. 

1. Патогенез инвазивного аспергиллеза легких.

Инвазивный аспергиллез легких (ИАЛ) объединяет все формы аспергиллезной инфекции, протекающие с пенетрацией грибов через эпителиальный барьер дыхательных путей. В литературе описывают в основном случаи ИАЛ, которые развиваются у больных, получающих иммуносупрессивную терапию. В группу риска входят: хроническая гранулематозная болезнь (поражается 25-40% больных), больные с трансплантантами легких (17-26%), костного мозга (2-13%), поджелудочной железы (1-4%), почек (в Европе и США ~1%, в Индии ~10%), больные с ВИЧ-инфекцией, миеломной болезнью, другими значительными иммунодефицитами (~4%) (Denning D.W. et al., 1998). В группе больных острыми лейкозами частота инвазивного аспергиллеза составляет от 5 до 25% (Latgé, 1999). D. Alba с соавт. (1994), проанализировав случаи выявления инвазивного аспергиллеза легких в крупном медицинском учреждении за 9 лет, выяснили, что инвазивный аспергиллез легких обычно диагностируют посмертно (в 97,3% случаев). Только в 25% случаев  возможность аспергиллезного поражения предполагали при жизни больных. Другие авторы (Groll A.H. et al, 1996) по данным анализа аутопсий отметили 14-кратное увеличение случаев инвазивных микотических процессов с 1978 по 1992 г. Установлено, что 4% всех больных, умерших в многопрофильной больнице,  имели инвазивный аспергиллез и только 2% - инвазивный кандидоз. В Японии выявляемость случаев инвазивного аспергиллеза легких по аутопсиям за период с 1970 по 1995 г. возросла с 0,4 до 1,4% (Yamazaki T. et al., 1997). Кроме того, случаи развития ИАЛ наблюдали после перенесенной респираторной вирусной инфекции (Alha, 1996). O. Kobayashi (1992) описал развитие ИАЛ у больного с гриппоподобным синдромом. Случай ИАЛ отмечался у садовника, когда отсутствие предшествующих заболеваний легких и иммунодефицитного состояния позволило предполагать, что в данном случае важную роль сыграл профессиональный фактор – массивный контакт со спорами А. fumigatus (Zuk et.al., 1989). Описано возникновение ИАЛ у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Thommi G. et al, 1991). В трех таких наблюдениях диагноз был доказан аутопсией и в одном – у выжившего больного - трансторакальной биопсией. Во всех случаях в материале, полученном при бронхоскопическом исследовании, была выявлена культура грибов Aspergillus. Позднее F.W. Smeenk с соавт., (1996) наблюдали случаи ИАЛ у лиц пожилого возраста с ХОБЛ, лечившихся большими дозами ингаляционных кортикостероидов (КС). Возникновение заболевания связывали с локальной иммуносупрессией Т-клеточного звена иммунитета, т.к. общего иммунодефицита ни у одного больного выявлено не было. Авторы считают, что ИАЛ должен рассматриваться при дифференциальной диагностике у больных ХОБЛ, имеющих легочные инфильтраты, резистентные к антибиотикотерапии. Описаны случаи ИАЛ при ВИЧ-инфекции (Kemper A., 1994), в том числе и как первое проявление этого заболевания (Alba D. et al., 1994). Отмечено, что чем больше продолжительность жизни больного ВИЧ-инфекцией, тем больше вероятность развития у него аспергиллеза (Gust-Nubling G. et al., 1990). E. Monlun (1997) и Н.Н.Климко с соавт. (1999) наблюдали случаи ИАЛ с вовлечением головного мозга у больных бронхиальной астмой, которых лечили внутривенно большими дозами КС. M. Zuber с соавт. (1997) описали летальный случай ИАЛ у двадцатипятилетней больной с системной красной волчанкой. D.W. Denning с соавт. в 1996 г. провели обзор 1223 случаев инвазивного аспергиллеза. Уровень смертности при инвазивном аспергиллезе легких составил 86%. Все больные, не получавшие специфической терапии, погибли. Среди больных раком ИАЛ обнаруживали в 30% аутопсий (Bodey G.P., 1988).

Грибы Aspergillus spp. имеют относительно низкий инвазивный потенциал, который не приводит к заболеванию у людей с нормальной иммунной защитой. Основная масса спор гриба, попадающая в организм, элиминируется за счет мукоцилиарного клиренса. Остатки спор и мицелия фагоцитируются альвеолярными макрофагами. Первичной задачей неспецифической системы иммунитета является контроль роста спор, что препятствует превращению патогена в инвазивную форму (Waldorf, 1998). Это осуществляется, главным образом, за счет киллинга спор  альвеолярными макрофагами, который осуществляется за счет переваривания спор в фаголизосомах. Гифы гриба Aspergillus, слишком большие по размеру, не могут фагоцитироваться макрофагами. Хотя макрофаги и способны повреждать стенки гифов, ограничивая их рост, основную роль в этом процессе играют нейтрофилы. Таким образом, в норме существует, по крайней мере, три линии защиты организма против инвазии организма грибами рода Aspergillus: мукоцилиарный клиренс, фагоцитоз и киллинг спор макрофагами, а также повреждение и элиминация гифов грибов нейтрофилами. При нормальном функционировании врожденной системы иммунитета этих систем вполне достаточно для защиты организма от инвазии грибами.

При нарушениях функции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, споры гриба могут прорастать и формировать гифы, способные к инвазии. В группу риска попадают люди с нейтропенией, со сниженной по различным причинам способностью фагоцитов продуцировать перекисные формы кислорода при нормальном уровне нейтрофилов, а также имеющие сниженную кислород-независимую функцию макрофагов. В этом случае возможно формирование адаптивного иммунного ответа, однако у части людей формируются различные по клиническим проявлениям заболевания.

Споры, попавшие в фагосомы макрофагов, способны там персистировать некоторое время. Так, показано, что при однократной нагрузке макрофагов спорами A. fumigatus  для переваривания спор требуется более 24 ч (Schaffner, 1992, 1985). Более того, полностью киллинг макрофагами спор гриба A. fumigatus никогда в эксперименте не наблюдается. Основным механизмом внутриклеточного киллинга спор гриба макрофагами является слияние фагосом с лизосомами с постепенной деградацией белков патогена в кислом окружении в присутствии протеолитических ферментов. Частично это связано с тем, что макрофаги являются АПК, и часть фагосом и фаголизосом сохраняется длительное время без слияния с кислыми лизосомами, что обеспечивает процессинг антигенного материала, заключенного в фагосому. В норме, при наличии сохранной иммунной системы, это не приводит к формированию заболеваний. При нарушениях этого процесса часть спор не только персистирует в фагосомах, но и способна прорастать (Schaffner, 1982, 1983). Редкие спорадические случаи ИАЛ у, по-видимому, иммунологически интактных индивидуумов (Denning D.W., 1996) можно объяснить индивидуальными особенностями неспецифической системы иммунитета данного больного.

В моделях на животных показано, что, при недостаточности систем врожденного иммунитета, формирование адаптивного клеточного иммунитета также способно защишать от инвазии организма грибами. Для индукции протективного клеточного иммунитета требуется активация Тх1, тогда как гуморальный иммунитет способствует развитию заболевания (Cenci, 1997, 1998; Centeno-Lima, 2002). Этого можно было ожидать, так как споры гриба персистируют в фагосомах макрофагов, что обеспечивает их «защиту» от действия гуморальной системы. Аналогичный процесс наблюдается при туберкулезе (Boom, 2003). Известно, что при туберкулезе протективный иммунный ответ ассоциирован с клеточным иммунитетом и формированием Тх1 (Hovav , 2003; Pathan, 2001). Поскольку споры гриба A. fumigatus не реплицируются в макрофагах, а только способны длительное время выживать в них, то грибы менее патогенны, чем микобактерии. Отсутствие клеточного ответа у людей, генетически более склонных к формированию гуморального иммунитета, реже приводит к патологии, вызванной грибами, чем при инфицировании микобактериями. Известно, что существует определенная генетическая предрасположенность к ИАЛ. Так, мыши линии DBA/2 более чувствительны к ИАЛ по сравнению с линиями мышей BALB/c или C57BL/6 (Cenci, 1997; Hector, 1990). Основными цитокинами, продуцируемыми Тх1 и играющими роль в защите от ИАЛ, являются ИФН-гамма и ФНО-альфа (Cenci, 1998; Centeno-Lima, 2002). Продукция ИЛ-4 и ИЛ-5 не повышается при ИАЛ, а  роль ИЛ-10 двояка и зависит от стадии болезни. ИЛ-10 усиливает фагоцитоз и киллинг спор макрофагами, но снижает перекисный взрыв, необходимый для элиминации гифов гриба (Del Sero, 1999; Roilides, 1997; Clemons , 2000). В целом, у мышей с инактивированным геном ИЛ-10 повышена резистентность к ИАЛ.

При изучении динамики клиренса спор грибов в модельных экспериментах было показано, что в иммунокомпетентном организме наблюдается две волны иммунного ответа. На первом этапе осуществляется быстрый клиренс патогена резидентными макрофагами, сопровождаемый продукцией ФНО-a, ИЛ-6 и ИЛ-1b. Во время второй фазы в ответ на продуцируемые факторы рекрутируются макрофаги и нейтрофилы из крови, которые фагоцитируют остатки клеточного дебриса. Продукция цитокинов в этой фазе спадает, и пневмония разрешается без вмешательства извне. При подавлении функции врожденной системы иммунитета с помощью введения КС или циклофосфана наблюдается измененная картина клиренса спор, замедленная продукция цитокинов и рекрутирования воспалительных клеток, что приводит к развитию инвазивного процесса в легких. Наличие большой массы мицелия гриба усиливает некроз тканей и повышает продукцию ИЛ-6 и ИЛ-1b. Дополнительно наблюдается инфильтрация легких нейтрофилами при отсутствии моноцитов, что в итоге ведет к легочной недостаточности и гибели мышей в течение 5 дней (Duong, 1998). Искусственное формирование клеточного ответа с помощью иммунизации мышей препаратами грибов в смеси с CpG нуклеотидами, стимулирующими продукции ИЛ-12 АПК и потенциирующими формирование Тх1, приводило к протекции против инвазивного аспергиллеза (Bozza, 2002).

В сумме приведенные данные показывают, что в норме протекция против инвазивного аспергиллеза обеспечивается механизмами врожденного иммунитета. Подавление функции врожденной системы (нейтропения, применение глюкокортикоидных или иных супрессорных препаратов, хронические заболевания и др.) создает условия для созревания спор гриба и инвазии развивающегося мицелия в окружающие ткани, что значительно увеличивает контакт антигенов гриба со специфической иммунной системой. В том случае, когда при этом формируется клеточный ответ (Тх1), специфическая иммунная система способна элиминировать гифы и споры гриба и обеспечить протекцию в дальнейшем. К группе риска относятся люди, генетически более склонные к формированию гуморального ответа на антигены гриба. У таких больных инвазивный процесс будет развиваться на фоне достаточно высоких титров антител к белкам патогена, при этом как антитела, так и Тх2 не только не являются протективными, но и могут усиливать патогенный процесс в легких.

D.W. Denning (1998) приводит следующую классификацию инвазивного аспергиллеза органов дыхания:

1.      Аспергиллез легких:

-          острый инвазивный;

-          хронический некротический аспергиллез;

2.      Аспергиллез дыхательных путей:

-          обструктивный бронхиальный аспергиллез;

-          инвазивный аспергиллезный трахеобронхит;

-          язвенный аспергиллезный трахеобронхит;

-          псевдомембранозный аспергиллезный трахеобронхит.

Диссеминированный аспергиллез автор выделяет как отдельную форму.  В этой классификации следует отметить разделение на аспергиллез легких и дыхательных путей (трахеобронхиального дерева) и выделение хронического некротического легочного аспергиллеза как клинической формы ИАЛ. Разделение легких и дыхательных путей, конечно, представляется довольно условным, так как наличие изолированных процессов при остром инвазивном аспергиллезе маловероятно и может касаться лишь локальных хронических форм. В то же время выделение острых и хронических форм инвазивного аспергиллеза легких имеет существенное значение, поскольку диагностическая и лечебная тактика при этих патологических процессах может различаться. Общей чертой этих форм аспергиллеза является наличие инвазивного компонента. Подробно проблемы классификации хронического аспергиллеза рассмотрены в соответствующем разделе.

2. Клиника острого инвазивного аспергиллеза легких.

Ранними симптомами острого ИАЛ являются кашель (обычно сухой) и лихорадка (Denning D.W., 1998). У больных, получающих КС, температурная реакция может быть менее выраженной. Кровохарканье не является характерной особенностью острого ИАЛ. Одышка чаще отмечена при диффузных процессах и трахеобронхите. Клиническая картина может напоминать острую легочную эмболию. У больных ИАЛ проксимальную трахеобронхиальную локализацию поражения отмечали при бронхоскопии у 20% больных (Germaud P. et al, 1994). Поражение обычно стремилось к периферическому распространению. Отдельные авторы считают аспергиллезные трахеобронхиты относительно редким проявлением ИАЛ и оценивают их частоту примерно в 7% случаев, наблюдая при этой форме изъязвления или пленчатые налеты на слизистой бронхов. (Kemper C.A. et al., 1993).  Между тем, такое утверждение представляется довольно спорным, поскольку воспалительные изменения в дыхательных путях выявляются при бронхоскопии практически во всех случаях ИАЛ. Это не удивительно, так как именно трахеобронхиальное дерево является входными воротами для аспергиллезной инфекции. При фибробронхоскопии изменения слизистой бронхов воспалительного характера мы наблюдали у всех больных. J. M. Sancho с соавт. (1997) отмечали необычные проявления аспергиллеза у больного острым лимфобластным лейкозом. При бронхоскопии во всех бронхах на бледной слизистой оболочке наблюдали множественные узелки белого цвета диаметром 3-5 мм. Мицелий Aspergillus был обнаружен при биопсии одного из узлов и при исследовании промывных вод бронхов. Несмотря на проводимую терапию амфотерицином В (АТ-В), процесс развился в двухстороннюю пневмонию, множественные абсцессы в мозгу и щитовидной железе и привел к смерти больного. В области легочных инфильтратов часто наблюдали образование полостей. Возможно также формирование мицетом в этой области (Гуртовенко И.Ю. и др., 1992).

При посмертном анализе недиагностированных случаев ИАЛ легких важно отметить, что у больных с выраженной иммуносупрессией также нередко наблюдают наличие микотической микст-инфекции: кандидоза и аспергиллеза. В таких случаях диагностика кандидоза обычно не вызывала сложностей, поскольку обычно отмечали характерные налеты на слизистой полости рта и симптоматику со стороны пищевода, а при микроскопии налетов обнаруживали псевдомицелий Candida. Появление лихорадки и инфильтратов на этом фоне в ряде случаев приводило к предположению о развитии инвазивного кандидоза легких и назначению кетоконазола или флуконазола, в спектр активности которых не входят грибы Aspergillus spp. Неэффективность такой терапии иногда расценивали как отсутствие микотического поражения легких, что вело к прекращению специфической диагностики и лечения. 

3. Диагностика инвазивного аспергиллеза легких.

 Современные методы диагностики инвазивного аспергиллеза направлены на как можно более раннее выявление микотического процесса, так как это позволяет существенно повысить выживаемость (Denning D., 2000).

Во всех случаях нужно производить как микроскопическое, так и культуральное исследование бронхиальных смывов, хотя следует помнить, что грибы Aspergillus высевают только от 8 до 34% случаев острого инвазивного аспергиллеза (Denning D.W., 1998). В то же время, определение культуры гриба занимает довольно продолжительное время (3-5 суток), поэтому руководствоваться только получением культуры для начала терапии представляет известный риск для жизни больного. Известно, что при начале лечения после 10 дней от первых клинических проявлений смертность достигает 90%. Если терапию начинали раньше, то смертность падала до 40%, поэтому отсутствие у больных с выраженной иммуносупрессией эффекта от антибактериальной терапии пневмонии должно рассматриваться как возможность развития ИАЛ, и лечение у таких больных следует начинать немедленно. В то же время Verveij P. и соавт. (1995) проанализировали некультуральные методы диагностики аспергиллеза в своем стационаре и сообщили, что 40% больных с нейтропений имели лихорадку и инфильтраты в легких, 25% получали эмпирическую антифунгальную терапию, но только у 6% был обнаружен инвазивный аспергиллез. Поэтому для назначения рациональной терапии улучшение диагностики остается чрезвычайно актуальной проблемой.

Высокоспецифичным методом исследования с высокой диагностической ценностью в отношении инвазивного аспергиллеза у больных с иммуносупрессией  является получение бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) с цитологическим и бактериологическим исследованиями и/или определением антигена (В-II) (Kahn et al., 1986; Levy et al., 1992). Культуральное и микроскопическое исследование БАЛ на грибы Aspergillus spp. имеет при ИАЛ чувствительность 43% и специфичность 100%, а ПЦР исследование БАЛ имеет чувствительность от 67 до 100% и специфичность от 55 до 95% (Reichenberger et al., 2002). Raad  и соавт. (2002) сообщили, что чувствительность, специфичность, уровень положительной и отрицательной предсказательности ПЦР при исследовании БАЛ составил 80, 93, 38 и 99%, соответственно, при вероятном ИАЛ.

 Высев аспергиллов при бактериологическом исследовании материала, полученного из дыхательных путей (мокрота, смывы из носа и др.), у иммунокомпетентного пациента обычно является свидетельством колонизации, тогда как у больного с иммунной дисфункцией может указывать на инвазивный аспергиллез. У больных лейкозом или перенесших трансплантации костного мозга высев грибов свидетельствует о наличие аспергиллеза в 80-90% случаев (Yu  et al., 1986; Horvath  et al., 1996). В случаях обнаружения неясных инфильтратов в легких при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии, выделение грибов рода Аspergillus в мокроте должно рассматриваться как вероятный этиологический агент и требовать проведения специфической терапии. Обнаружение элементов грибов в биоптате подтверждает диагноз, хотя даже в случаях активного процесса образцы тканей с грибами могут и не попасть в биоптат. Кроме того, препятствием  для биопсии у больных с гемобластозами является риск геморрагических осложнений (Rosenberg et al., 1993). Однако для окончательного диагноза необходимо гистологическое исследование с обнаружением ветвящегося под острым углом, септированного, непигментированного мицелия  шириной 2-4 мкм и культуральное исследование (посев) биоптатов вовлеченного органа на грибы рода Aspergillus. Следует помнить, что в крови, спинномозговой жидкости и костном мозге обнаружить аспергиллы удается крайне редко, а трансбронхиальная или браш-биопсия часто дают ложноотрицательные результаты (С-III). Если имеются эндобронхиальные очаги, их биопсия может оказаться полезной для установления диагноза. Мицелий аспергиллов в препарате лучше всего идентифицировать метенамин-серебряной окраской по Гомори-Грокотт (GMS) и методом Шифф-йодная кислота (ШИК, или PAS-реакция) (B-III). Эти методы желательно включать в первичное исследование тканей при подозрении на инвазивное грибковое поражение. Нужно отметить, что мицелий грибов Aspergillus spp. трудно отличить от мицелия грибов - возбудителей феогифомикозов, например, Fusarium spp., Scedosporium apiospermum (Pseudoallescheria boydii) и некоторых других видов.

При постановке диагноза существенное значение придают копьютерному томографическому исследованию (КТ). Утверждают, что это исследование необходимо для ранней диагностики в период, когда клинические проявления еще минимальны и неспецифичны. Цель – выявление очагов затемнения для последующей биопсии или оценки эффекта терапии. Ангиоинвазивный легочный аспергиллез в группе риска часто характеризуется множественными узелками 1-3 см в диаметре, уплотнением с клиновидной зоной некроза. И, менее часто, трахеобронхиальным истончением, плевральной инвазией и хилярными или медиастинальными массами. Наблюдаемые узлы локализуются периферически, часто на плевральной поверхности или связаны с легочной септацией. Уплотнение ткани вокруг узла (симптом ореола, нимба или венчика – «halo sigh») что, по сути, является отеком или кровоизлиянием вокруг ишемического очага, является ранним сигналом ивазивного аспергиллеза у больных с высокой степенью риска. У больных с меньшей степенью риска этот симптом неспецифичен и может наблюдаться при других грибковых инфекциях (Mucorales, Fusarium, Scedosporium), лимфоме, бактериальных процессах, вызываемых Nocardia и Pseudomonas, а также при бронхоальвеолярной карциноме. Так называемый симптом «полумесяца» или «мениска» («air crescent sigh») формируется позднее и отражает некроз узла после инфильтрации нейтрофилами и появления способности давать воспалительный ответ. С точки зрения ранней диагностики ИАЛ, он менее значим, чем симптом "венчика".

При рентгенографическом исследовании на поздних стадиях заболевания можно обнаружить характерные клиновидные участки затемнения или полости, сопряженные с плеврой (Gefter 1972; Miller, 1996). Наиболее полно изменения на компьютерных томограммах были изучены у пациентов с нейтропенией после трансплантации костного мозга. Как правило, изменения на томограммах предшествуют таковым на рентгеновских снимках, поэтому компьютерная томография обязательно должна включаться в диагностический поиск при подозрении на инвазивный аспергиллез. При этом спиральная КТ и КТ с высоким разрешением имеют несомненное преимущество перед обычной компьютерной томографией.

Диагностика заболеваний, обусловленных грибами рода Aspergillus, осложняется также тем, что эти грибы являются повсеместно распространенными микроорганизмами. Использование в диагностике определения антител к аспергиллам дает разноречивые результаты. У пациентов группы риска анализ часто оказывается ложноотрицательным. Антитела к Аspergillus spp. могут быть обнаружены у больных острым ИАЛ, но чувствительность и специфичность этих тестов очень низка. В большинстве случаев острого ИАЛ антитела начинают обнаруживать, когда антифунгальная терапия уже проводится и отмечается улучшение состояния больных (Denning D.W., 1998). Большую ценность имеют повторные исследования, при которых определяют как антитела, так и антигены (Tomee J.F. et al., 1996) (B-II), однако нет четких рекомендаций, насколько часто следует проводить такие исследования. Обнадеживающие результаты были получены по определению аспергиллезного галактоманнана с помощью иммуноблотинга и иммуноферментного анализа (ИФА) в моче, крови, спинномозговой жидкости и бронхоальвеолярных смывах больных. Эти методы оказались более чувствительными и воспроизводимыми по сравнению с методом латексной агглютинации, которая определяет галактоманнан  в концентрации 15 нг/мл. Исследования по методике иммуноферментного анализа (ИФА) – в модификации двойного сэндвича выявляют уже около 1 нг/мл галактоманнана (Stynen D., 1994). В ходе исследований с использованием доступной в Европе диагностической системы ИФА для определения аспергиллезного галактоманнана (Sulahian A. et al., 1996) истинно положительные результаты отмечались в 54% случаев, а истинно отрицательные - в 95%. Эти результаты получены в основном у пациентов после трансплантации костного мозга. Истинно положительные результаты чаще соотвествуют  высокому титру антител, а ложноположительные чаще наблюдают при исследовании детей.

В последнее десятилетие активно разрабатывают методики по использованию полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения антигена в БАЛ (Melchers et al., 1994) и сыворотке крови (Yamakami et al., 1996). По некоторым данным использование ПЦР позволяет определить фрагменты 18S рРНК (Metchers et al., 1994) и 135-по мДНК (Bretagne et al., 1995) различных видов аспергилл и 401-по фрагмент комплекса рДНК A. fumigatus (Spreadbury et al., 1993). Выявлена высокая частота положительных тестов при исследовании сыворотки крови у больных острым ИАЛ (83%) и, напротив, низкая - у больных с аспергиллемами (11%) (Yamakami. et al., 1996). Исследования S. Kawamura c соавт. (1999) доказали более высокую чувствительность ПЦР для обнаружения ДНК Aspergillus в сыворотке крови у больных аспергиллезом легких (88%) по сравнению с определением галактоманнанового антигена методом двойного сэндвича в ИФА (57%) и тестом агглютинации латекса (29%). В то же время, более поздние исследования (Lass-Flörl et al., 2004) оценили чувствительность метода ПЦР в 40% при доказанной инфекции и в 44% при вероятной. Также было установлено, что при лечении антифунгальными препаратами происходит ингибиция ПЦР, что, однако, не означает исчезновения грибов из тканей организма. Вероятно, ПЦР действительно является более чувствительным методом определения антигена по сравнению с прочими способами. Однако массированных исследований биологических сред организма при инвазивном аспергиллезе с использованием ПЦР немного, и эти результаты нуждаются в дополнительном подтверждении. Проблемой этого метода является отсутствие стандартов в приготовлении реагентов и различия в поисках антигенов-мишеней. Эта реакция может давать 10-20% ложноположительных результатов.

Для диагностики инвазивного аспергиллеза исследователи также проявляют интерес к определению метаболитов, таких как глюкан и маннитол. Одной из диагностических методик по выявлению инвазивных микозов является применение G-теста, определяющего циркулирующий в крови 1,3-b-D-глюкан (фрагмент клеточной стенки гриба), который имеет чувствительность ~ 20 нг/мл (Yuasa et al., 1996). В то же время выявление 1,3-b-D-глюкана позволяет только предполагать наличие инвазивного микотического процесса, но не говорит о каком-то конкретном микозе. Кроме того, больные с аспергиллемами также могут иметь положительный G-тест. Некоторые авторы считают обнаружение галактоманнана в БАЛ важным индикатором  острого ИАЛ.

В целом, определение антигена Aspergillus spp. в крови позволяет предполагать инвазивный процесс за 6 -13 дней до его клинических проявлений (т.е. до возникновения лихорадки) и начать терапию значительно раньше, чем в обычных случаях. Пока эта методика  рассчитана, прежде всего, на использование метода ИФА. Следует учитывать, что некоторые продукты питания, такие как макароны, содержат галактоманнан, и повреждение кишечной стенки вследствие дисбактериоза, язвенной болезни, цитотоксической терапии и радиационных поражений способствуют проникновению галактоманна из просвета кишечника в кровь. Поэтому положительным тестом считают дважды воспроизведенный результат, полученный в разные дни и при регистрации оптической плотности более чем 1,0 (по реакции ИФА).

4. Мониторирование инвазивного аспергиллеза. 

Многие европейские центры сейчас проводят тест на определение галактоманнана у всех гематологических больных в группе высокого риска два раза в неделю. Если тест положительный, его повторяют на следующий день. Если повторный тест также положительный и оптическая плотность более 1,0 на каждый тест, проводится КТ или бронхоскопия, или то и другое. Антифунгальную терапию  назначают после оценки комбинации положительных тестов. Согласно этой новой концепции, распознавание инвазивного аспергиллеза идет через комбинацию определения антигенемии и обнаружение симптома "венчика" у больных в группе высокого риска, что считается эквивалентным биопсии с обнаружением мицелия вне зависимости от выделения или не выделения чистой культуры Aspergillus spp.(Ascioglu S. et al., 1999).  По данным некоторых исследователей такой подход позволил снизить смертность от инвазивного аспергиллеза у больных острыми лейкозами за 6 лет с 60% до 12% (Caillot D. et al., 1997). В то же время по данным некоторых гематологических центров симптом «венчика» при инвазивном аспергиллезе обнаруживали на КТ только в 8-11% случаев.

В отдельных случаях, когда диагностические инвазивные методики исчерпаны или неприменимы, некоторые специалисты считают возможным диагностическое применение полной дозы антифунгальной терапии в течение 7 дней. Если за 7 дней клинической динамики нет, то диагноз можно считать неподтвержденным.

В настоящее время иногда выделяют 3 формы инвазивного аспергиллеза по достоверности диагноза:

1. Доказанный  ИАЛ (имеется гистологическое и культуральное подтверждение).

2.Вероятный ИАЛ (больной входит в группу риска + имеется микробиологическое подтверждение + имеются соответственные клинические данные):

- лихорадка на фоне нейтропении, иммуносупрессивная терапия (цитостатики, кортикостероиды), болезнь  «трансплантат против хозяина»),

- выделение грибов в мокроте и/или БАЛ, обнаружение в крови антигена гриба.

- обнаружение симптома венчика или полумесяца на КТ, или полости внутри очага уплотнения.

3. Возможный ИАЛ (наличие фактора риска плюс наличие одного микробиологического или клинического подтверждения).

5. Лечение острого инвазивного аспергиллеза.

Критерии назначения терапии при инвазивном аспергиллезе были представлены Denning D.W. и соавт. (1994) и соответствуют международному консенсусу 2002 г. (Ascioglu  et al., 2002). 

При наличии нейтропении (< 0,5 ´ 10⁹ /л), включая апластическую анемию:

-     Выделения грибов рода Aspergillus из различных локализаций, включая тампон из носа, кровь, БАЛ и т.д.

-     Появление новых очагов инфильтрации на ретгенограммах.

-     Инфильтраты на КТ грудной клетки со специфической картиной, т.е. симптом венчика или симптом полумесяца, треугольные четкие итнфильтраты прилежащие к плевре, а также прилежащие к плевре инфильтраты с пневмотораксом.

-     Постоянная лихорадка (более 7 дней) с какой-нибудь локализованной клинической симптоматикой, например, боли в грудной клетке, сухой кашель, боли в области пазух носа, носовые кровотечения, охриплость голоса, новые очаги кожных поражений с грибами Aspergillus.

-     Какие-либо внезапные внутричерепные происшествия, включая приступы паралича с лихорадкой и без нее.

-     Положительный результат на антиген Aspergillus в сыворотке или БАЛ.

При пересадках органов и костного мозга:

-          Рентгенологическое выявление инфильтратов с выделение грибов Aspergillus из мокроты или БАЛ.

-          Выявление язвенного бронхита на бронхоскопии с обнаружением гиф при микроскопии БАЛ.

-          Гистологическое или цитологическое выделение мицелия из какой-либо другой ткани.

-          Какие-либо внезапные изменения со стороны головного мозга (инсульт, приступы) при наличии лихорадки и без нее.

При ВИЧ-инфекции:

-          Симптоматика со стороны дыхательных путей, изменения на рентгенограммах или при бронхоскопии, выделение грибов Aspergillus spp. или их микроскопическое обнаружение.

-          Церебральные нарушения, не отвечающие на терапию токсоплазмоза.

-          Гистологическое или цитологическое обнаружение грибов в каких-либо других местах.

Увеличение эффективности лечения ИАЛ связывают с внедрением в клиническую практику нового триазола – вориконазола, который обладает широким спектром антимикотического действия. Вориконазол выпускается в формах для внутривенного (флаконы 200 мг) и перорального (таблетки 50 и 200 мг) применения (торговая марка – Vfend, Вифенд). В экспериментальных моделях вориконазол показал большую, по сравнению с итраконазолом и АТ-В, эффективность против грибов рода Aspergillus. Он обладает значительно меньшей токсичностью, чем АТ-В, и значительно большей биодоступностью (до 90%) при пероральном приеме, чем итраконазол (Murphy M. et al., 1997). D. Denning c соавт. (1995) применяли вориконазол для лечения ИАЛ у больных с иммуносупрессией, у многих из которых лечение АТ-В и итраконазолом не дало положительной клинической динамики. Вориконазол вводили внутривенно в той же дозе сроком от 6 до 27 дней и затем перорально 200 мг дважды в день от 4 до 24 недель. Эти авторы отмечали положительную клиническую динамику у 74% больных, в то же время у 26% – лечение было безуспешным. В сравнительном рандомизированном исследовании эффективности вориконазола по сравнению с амфотерицином В при инвазивном аспергиллезе, вориконазол вводили 144 больным внутривенно в дозе 6 мг/кг  2 раза в день в первый день, затем 4 мг/кг два раза в день – 7 дней и затем перорально 200 мг два раза в день (Herbrecht et al., 2002). Была отмечена более высокая эффективность лечения и меньший уровень побочных эффектов по сравнению с традиционным АТ-В деоксихолатом, вводившимся в дозе 1-1,5 мг/кг/день. Таким образом, вориконазол становится препаратом первой линии для лечения ИАЛ.

Однако в настоящее время для лечения большинства больных инвазивным аспергиллезом препаратом выбора все еще остается АТ-В. Предпочтение следует отдавать внутривенному пути введения, по крайней мере, в начале терапии у тяжелых больных, так как при этом обеспечено полное поступление препарата в организм (B-III). Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) АТ-В для грибов рода Aspergillus при исследованиях in vitro обычно варьирует в пределах 0,5 до 2 мг/л. Резистентность к АТ-В, хотя и описана (Verveij et al., 1994), но наблюдается крайне редко и не является актуальной проблемой. Роль итраконазола для лечения  острого инвазивного аспергиллеза широко обсуждается. Поэтому представляется целесообразным проведение длительной терапии итраконазолом после купирования АТ-В острого процесса. Пероральная форма итраконазола является альтернативой использования АТ-В у больных, которые тщательно соблюдают медицинские рекомендации, одновременно не принимают медикаменты, взаимодействующие с итраконазолом, и у которых не нарушено всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта. Логичным представляется использование внутривенного АТ-В на начальном этапе лечения - по крайней мере, до того, как удастся остановить прогрессирование, с последующим переходом на пероральный прием итраконазола (С-III). Следует помнить, что риск рецидивов составляет 30% и, когда рецидив случается, уровень смертности достигает 80%. Основные лечебные режимы при остром ИАЛ представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные лечебные режимы при инвазивном аспергиллезе (по Denning D.W.,1996 с дополнениями):

Примечания:

*концентрация более 5 мг/л предполагает, что биодоступность препарата удовлетворительная.

Оптимальная длительность антифунгальной терапии ИАЛ четко не определена. Она зависит от распространенности процесса, ответа на лечение, наличия фоновых заболеваний и иммунного статуса. Можно считать разумным продолжение терапии с целью полной эрадикации возбудителя даже после исчезновения клинических и рентгенологических проявлений, отрицательных бактериологических посевов и уменьшения обратимых предрасполагающих состояний (B-III). Длительность лечения диктуется клиническим ответом, а не предполагаемой кумулятивной дозой. Более или менее определенно можно говорить лишь о минимальных сроках лечения. Считают, что длительность лечения инвазивного аспергиллеза не должна быть менее двух недель. Из 84 больных, описанных D.Denning (1996), лечившихся менее 14 дней, выжил только один. В среднем общая курсовая доза АТ-B составляет 1,5-2,0 г, затем терапию АТ-В обычно прекращают. Однако еще раз следует повторить, что лечение должно быть индивидуализировано во всех случаях. Больным с острым инвазивным аспергиллезом АТ-В вводят ежедневно. Лечение также следует продолжать на фоне химиотерапии. У больных, уже перенесших инвазивный микоз, возобновление противогрибкового лечения на период химиотерапии представляется рациональным даже при кажущемся отсутствии ее симптомов. Ответ на проводимые мероприятия в это группе больных во многом зависит от таких факторов как наличие нейтропении, от функциональной способности нейтрофилов, выраженности иммуносупрессии, функционирования трансплантата, а также от распространенности аспергиллеза до начала лечения.

Следует отметить, что лихорадку и озноб отмечают почти у всех больных, получающих АТ-В, тогда как другие побочные реакции могут возникать совершенно непредсказуемо. Существует способ применения АТ-В, при котором начальная доза составляет 0,1 мг/кг/сутки с постепенным (в течение 2 – 3 дней) увеличением дозы до терапевтической. Однако для больных из группы высокого риска развития инвазивных микозов этот способ не подходит, поскольку такой больной нуждается в безотлагательном начале лечения. Альтернативный способ заключается в пробном введении 1 мг в течение 30 минут с последующим введением уже полной суточной дозы. В некоторых клиниках полную дозу (1 мг/кг) вводят без пробного введения в первый день лечения. Введение АТ-В должно продолжаться 2-6 часов (обычно не менее 4-х часов). Препарат вводят только на 5% глюкозе и во время введения раствор защищают от яркого света. Через 7-10 дней введения интенсивность побочных реакций на введение АТ-В обычно снижается. С целью уменьшения нефротоксичности традиционного АТ-В были разработаны липидассоциированные формы АТ-В. АТ-В в липидных комплексах или в липосомах имеет антифунгальную активность, сравнимую с традиционным АТ-В, но отличается фармакологическими и токсикологическими свойствами. Липидные комплексы АТ-В (Абелсет, Abelcet) построены по типу двухсторонней мембраны в виде лент; коллоидная дисперсия АТ-В (Амфотек, Amphotec, Амфоцил, Amphocil) представляет собой комплексы холестерил сульфата с АТ-В в виде микродисков, а истиный липосомальный АТ-В (Амбизом, Ambisome) - соединения в виде микросфер.

Для уменьшения явления лихорадки на фоне лечения АТ-В иногда назначают так называемую "премедикацию": per os ацетоминофен (парацетамол) 650 мг каждые 4 часа или дифенгидрамин (димедрол) 100 мг. Иногда эти препараты дают вместе за полчаса до начала введения АТ-В. Внутривенное введение преднизолона или гидрокортизона (25-50мг) перед введением АТ-В также уменьшает токсические реакции, хотя введений КС для премедикации в целом желательно избегать. С целью минимизации токсичности АТ-В также используют внутривенное вливание 1 литра 0,9% раствора натрия хлорида непосредственно перед введением АТ-В (Heidemann et al, 1983). В отделении онкологии и гематологии клиники Шарите (Университет Гумбольдта, Берлин) применяют профилактическое назначение ацетомифена (парацетамола) и медленную инфузию дифенина внутривенно капельно – 10–20 мг/час (Рунке, 2000). Кортикостероиды назначают только в исключительных случаях. Такая тактика позволяет многим пациентам избежать острых побочных явлений. В тех случаях, когда этого достичь не удается, и присоединяются нарушения гемодинамики, больным назначают липосомальный АТ-В (амбизом).

Итраконазол (выпускается в России под торговым названием «Румикоз») успешно используется при инвазивных процессах, обусловленных грибами рода Aspergillus. По данным экспериментов in vitro итраконазол также проявляет активность против грибов Aspergillus sp., как и АТ-В.  Его МИК для этих грибов находится в пределах от 0,25 до 0,5 мг/л (Espinel-Ingroff et al., 1997). Однако итраконазол имеет не менее серьезные недостатки, чем АТ-В. Прежде всего, пока отсутствует форма для внутривенного введения, что затрудняет его назначение больным, которые не могут глотать и имеют нарушение абсорбции в желудочно-кишечном тракте. В связи с этим в этих группах больных необходимо мониторирование сывороточной концентрации итраконазола для контроля его всасывания. Итраконазол эффективен у больных с менее выраженным иммунодефицитом, у которых в меньшей степени нарушена абсорбция из желудочно-кишечного тракта, например у пациентов, перенесших трансплантации солидных органов, с апластической анемией, лимфомами и нарушениями клеточного иммунитета, включая ВИЧ-инфекцию (Latge, 1999). Его назначение показано также в случаях, когда терапия АТ-В неэффективна.  M.A. Viviani с соавт. (1989) давали итраконазол  в дозе 100-400 мг больным инвазивным аспергиллезом и достигли излечения у 9 из 35, а у 15 – получили значительное улучшение. Положительный ответ на лечение больных инвазивным аспергиллезом, имеющих выраженную иммуносупресию (с гемобластозами и после пересадки внутренних органов), требует использования относительно высоких доз итраконазола (в среднем 5, но не менее 4 мг/кг) в течение первых 60 дней терапии (Viviani et al., 1989). В трех сериях (Klein, 1996) 42 из 54 больных, получавших 100-400 мг/день итраконазол, были вылечены. По другим данным (Kauffman H.F., 1996) в исследовании 76 больных аспергиллезом с применением итраконазола эффект лечения отмечался лишь у 39%. Комбинации итраконазола с АТ-В индифферентны или даже антагонистичны (Kontoyiannis, 2000). Следует помнить, что биодоступность итраконазола при приеме с пищей в 2-3 раза выше, а медикаменты, снижающие кислотность (ранитидин, омепразол и т.п.), уменьшают его абсорбцию (Como J.A. et al., 1994). Комбинация итраконазола с b-гидроксициклодекстрином позволила создать формы для внутривенного введения и, в то же время, при приеме этого раствора per os достичь абсорбции более 60%. В настоящее время из этих двух форм пока доступен только итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг/мл по во флаконе объемом 150 мл). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Раствор итраконазола при пероральном приеме  создавал необходимую концентрацию в крови, но терапия сопровождалась побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (Morgenstern G.R.et al., 1997). Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания. Следует помнить, что абсорбция итраконазола уменьшается у больных с острым лейкозом и ВИЧ-инфекцией, поэтому для лечения острого инвазивного аспергиллеза, в связи с его лучшей абсорбцией, целесообразно использовать именно раствор для перорального приема. Хотя четкой корреляции между клиническим ответом и концентрацией итраконазола в сыворотке нет, у тяжелых больных для контроля абсорбции при пероральном приеме необходим мониторинг его содержанием в сыворотке. Целесообразность назначения так называемых "доз насыщения"  (300 мг дважды в день – 3-4 дня) может быть рассмотрена для отдельных групп больных.

В последнее время для лечения инвазивных микозов были созданы антифунгальные препараты из нового класса химических соединений - пневмокандинов. Пневмокандины являются аналогами эхинокандинов (один из классов эхинокандиновых липопротеинов). Эти препараты имеют существенное преимущество для лечения инвазивного кандидоза, так как эффективны против грибов рода Candida, резистентных к флюконазолу. Однако ситуация с применением пневмокандинов при аспергиллезе остается не вполне ясной. Несмотря на то, что пнемокандины действуют на синтез β-1,3-D-глюкана, в большом количестве входящего в состав клеточной стенки грибов рода Aspergillus, пневмокандины не убивают аспергиллы. При концентрациях выше МИК имеет место подавление роста грибов и повреждение клеточной стенки, что было показано при исследованиях in vitro (Denning, 2002). В экспериментальных моделях аспергиллеза выживаемость после лечения пнемокандинами улучшалась, однако при культуральном исследовании пораженных органов грибы все же высевали. С другой стороны, в клинике при лечении инвазивного аспергиллеза результаты оказались более впечатляющими: у 35% больных, резистентных к терапии другими антифунгальными препаратами, наблюдали положительную динамику (Raad et al., 2000). В данную группу попали больные с рецидивами лейкоза, лимфом или леченые после аллотрансплантации стволовых клеток, т.е. с такими процессами, когда инвазивный аспергиллез вызывает наибольшую летальность. Больные с постоянной нейтропенией ответили на  терапию хуже.

Первым препаратом этого класса, разрешенным к применению, является каспофунгин (Кансидас, Cancidas), выпускаемый в лекарственной форме  для внутривенного введения (флакон содержит 50 мг препарата, который разводят в 0,9% растворе хлорида натрия). Препарат, прежде всего, был предназначен для антифунгальной терапии больных инвазивными формами аспергиллеза, резистентными к стандартной терапии или с непереносимостью других антифунгальных препаратов. Рекомендуемые дозы: в первый день 70 мг один раз в сутки, затем 50 мг один раз в день внутривенно. Исследованиями in vitro показано, что каспофунгин не является ингибитором или субстратом каких-либо изоэнзимов системы цитохрома Р450. На здоровых добровольцах установлено, что каспофунгин не взаимодействует с другими антифунгальными препаратами (итраконазолом или АТ-В). Когда каспофунгин назначают вместе с индукторами лекарственного клиренса, такими как рифампицин, дексаметазон, карбамазепин, если нет адекватного клинического ответа, то доза каспофунгина может быть увеличена до  70 мг. Отсутствуют какие-либо данные о возможности применения каспофунгина параллельно с циклоспорином, поэтому такое сочетание пока не рекомендуют. Побочные действия препарата: лихорадка, флебиты, тромбофлебиты в месте вливаний, головная боль, тошнота, сыпь, покраснение кожи, умеренное повышение уровня ферментов печени и случаи анафилаксии.

 Несмотря на некоторые нерешенные проблемы применения пневмокандинов при аспергиллезе, эти препараты, несомненно, могут быть использованы как препараты резерва или как компоненты комбинированной антифунгальной терапии в наиболее сложных и резистентных к терапии случаях. Другие препараты из группы эхинокандинов, такие как микафунгин и анидулафунгин, проходят клинические испытания.

6. Хирургическое лечение при инвазивном аспергиллезе.

Хирургическое лечение может быть использовано для лечения локальных форм инвазивного аспергиллеза: при персистирующих легочных инфильтратах у больных перед трансплантацией костного мозга или перед агрессивной химиотерапией; при значительном кровохарканье; при повреждении крупных кровеносных сосудов или бронхов. Причем риск кровотечения возрастает в период, когда количество нейтрофилов начинает нормализоваться. Таким образом, можно выделить три показания для проведения хирургической резекции легочной ткани при инвазивном аспергиллезе:

1.      Предупреждение массивного кровохарканья, когда очаги аспергиллеза угрожают целостности легочной артерии.

2.      Уменьшение объема остающихся масс грибов перед повторной миелоаблативной терапией (особенно перед трансплантацией костного мозга).

3.      Открытая биопсия легкого для подтверждения диагноза.

У иммунокопрометированных больных с инвазивным аспергиллезом и особенно при нейтропении, массивные кровохарканья могут быть причиной смерти в 10-15% случаев. Ангиотропизм грибов Aspergillus объясняет механизмы кровохарканья, хотя полностью они так и не ясны. В течение периода нейтропении, следующего за химиотерапией, грибы колонизируют и инвазируют бронхи, проникая в мелкие артерии и вызвая локальные инфаркты. Когда костный мозг восстанавливается, число гранулоцитов возрастает, и их протеолитические энзимы освобождаются из лейкоцитов в места аспергиллезной инфекции. Это может вызвать локальную деструкцию легочной ткани. При наличии очага поражения вблизи легочной артерии или ответвлений от нее этот процесс может вызвать перфорацию стенки артерии и возникновение массивного легочного кровотечения. Поэтому восстановление количества гранулоцитов является самым критическим и опасным периодом для пациентов. В случае угрозы для целостности легочной артерии удаление пораженной легочной ткани снижает риск перфорации крупных сосудов. Решение об оперативном лечении принимается после тщательного КТ исследования, а сама операция должна производится до восстановления костного мозга. Если резекция ограничивается лобэктомией, то, несмотря на нейтропению, постоперативные осложения отмечают редко (Caillot et al., 1997).

3.7. Комбинированная антифунгальная терапия.

Антимикотики - один из немногих классов антимикробных средств, у которых имеются четко предполагаемые антагонистические взаимодействия, основанные на их механизмах действия. Существуют два основных антагонистических механизма. Ингибирование азолами синтеза эргостерола как бы исчерпывает участки воздействия, необходимые для последующей противогрибковой активности АТ-B. Важно обратить внимание, что не все азолы имеют подобную активность, препятствующую действию АТ-В. Флуконазол, в отличие от других азолов, является относительно гидрофильным и имеет обратимое связывание с 14-a-деметилазой. Предположительным механизмом действия липофильных препаратов типа кетоконазола и итраконазола может являться блокада взаимодействия АТ-B со стероловыми компонентами на клеточной мембране гриба за счет адсорбции к поверхности клетки. Напротив, флуконазол не накапливается в богатой липидами клеточной мембране и, таким образом, не должен препятствовать активности АТ-В.

Эти механизмы взаимодействия между азолами и АТ-В не предполагают, per se, истинного антагонизма. Скорее, происходит потеря потенциала АТ-В, так как активность азолов не изменяется. На практическом уровне добавление АТ-В к терапии азолами не  улучшает клинический ответ, а только увеличивает токсичность или стоимость лечения. Поэтому такая комбинация, исходя из общей схемы противогрибковых взаимодействий, могла бы рассматриваться как антагонистическая  (Lewis, 2001).

Комбинации АТ-В с рифампицином не рекомендуются для применения.           

3.8. Эмпирическая терапия при лихорадке неясного генеза.

Описанные до сих пор лечебные подходы рекомендуют в тех случаях, когда возбудитель инфекции известен. Достаточно часто, особенно в раннем периоде грибковой инфекции, за исключением фунгемии, определить возбудителя не удается. Трудности диагностики и высокая летальность пациентов с нейтропенией от инвазивных грибковых инфекций, нередко выявляемых только на аутопсии, заставили разработать концепцию эмпирической антимикотической терапии. Ее проводят в случаях фебрильной лихорадки, рефрактерной к антибиотикам. Лихорадка считается рефрактерной, если фебрилитет сохраняется в течение 5–7 дней на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия. В качестве стандарта в такой ситуации принято считать применение АТ-В в дозе 0,5–0,6 мг/кг/сутки. По данным некоторых исследований такая эмпирическая антифунгальная терапия позволяет снизить частоту инвазивных грибковых инфекций (Рунке, 2000). В качестве альтернативы исследуют возможность применения липосомальной формы АТ-В (амбизома) 3 мг/кг/день. Так, сравнение эффективности и токсичности эмпирического применения амбизома и АТ-В  у пациентов с рефрактерной к антибиотикам нейтропенической лихорадкой показало, что, несмотря на сравнимые показатели общей выживаемости больных, применение амбизома позволило снизить частоту подтвержденных грибковых инфекций, уменьшить продолжительность фебрильной лихорадки и уровень нефротоксичности (Obayashi et al., 1995). Лечение проводят до завершения периода агранулоцитоза (содержание нейтрофилов >1,0 ´ 10⁹/л в течение 3 дней) и в течение 7 дней после купирования лихорадки. Общий курс лечения должен быть не менее 14 дней.

3.9. Профилактика инвазивного аспергиллеза легких.

Первичная профилактика ИАЛ не разработана. Предпринимались попытки профилактической терапии ингаляциями АТ-В в группах риска, однако крупными рандомизированными исследованиями  эффективность этого метода не подтверждена (Heinemann V. et al., 1997). Опыт профилактического введения внутривенно АТ-В (Tollemar, 1993) представляется недостаточным. Также отсутствуют рандомизированные исследования по применению итраконазола в капсулах с целью профилактики инвазивного аспергиллеза (Todechini et al., 1993); к тому же выявлено, что у ряда больных итраконазол находился в крови в очень низкой концентрации, недостаточной для осуществления протективного эффекта.

Больные ИАЛ на фоне нейтропении, у которых антимикотическая терапия была прекращена, при назначении повторных курсов химиотерапии (или перенесших пересадку костного мозга) нуждаются во вторичной профилактической терапии (Denning D.W., 1994). Они должны получать АТ-В в дозе 1 мг/кг/день внутривенно через день с первого дня начала периода нейтропении. В последнее время имеются предложения о применении для вторичной профилактики менее токсичных антимикотиков, таких как итраконазол, вориконазол и даже каспофунгин. Итраконазол назначают в дозе 400 мг/день с первого дня цитостатической терапии.

Кроме антифунгальных препаратов для профилактики рецидивов ИАЛ у больных с гемобластозами во время проведения цитостатической терапии использовали рекомбинантные гранулоцитарные и гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (Nemunaitis J. et al., 1993). С этой целью нейпоген или лейкомакс назначали через 24 часа после завершения введения цитостатиков и вводили ежеденевно внутривенно или подкожно в дозе 5 мкг/кг массы тела в сутки до увеличения нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови более 1,0 ´ 10⁹ /л (ASCO, 1994). В то же время, роль колониестимулирующих факторов основана пока на отдельных наблюдениях, и определенных рекомендаций по их применению при  инвазивном аспергиллезе нет (С-III), так как увеличение выживаемости при их использовании не доказано.

3.10.         Профилактика нозокомиального (внутрибольничного) аспергиллеза.

ИАЛ является типичным примером внутригоспитальной инфекции. Отмечена связь вспышек заболевания с проведением в больницах ремонтных работ, которые обычно ведут к повышению в воздухе концентрации пыли, содержащей споры грибов. В других случаях источником являлись системы кондиционирования и фильтрации воздуха, загрязнынные плесневыми грибами. Существуют нормативы на содержание спор грибов Aspergillus spp. для палат, где находятся реципиенты костного мозга. Безопасная концентрация составляет 0,009 КОЕ/м³, а при концентрации 0,9 КОЕ/м³ риск развития ИАЛ возрастает до 5,4%. Следует помнить, что источником спор могут быть земля цветочных горшков, продукты питания (орехи, чай, черный перец, кофе и др.), а также аппаратура искусственной вентиляции легких (Беляков Н.А. и соавт., 1999).

            К мерам предупреждения внутрибольничного аспергиллеза можно отнести:

- контроль наличия аспергилл в воздухе помещений, где находятся больные групп риска;

- оборудование палат, где находятся больные групп риска, системами фильтрации воздуха;

- надежная изоляция палат во время ремонтных работ, проводимых на территории больницы;

- эффективная прямая приточная вентиляция палат (замена воздуха от 15 до 400 объемов в час);

- устранение протечек, увлажнения потолков и стен;

- предупреждение носительства грибов медицинским персоналом.