Хронические формы инвазивного аспергиллеза легких.
ХРОНИЧЕСКИЙ НЕКРОТИЧЕСКИЙ ЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ (ХНЛА).

Хронические формы инвазивного аспергиллеза представлены в литературных источниках почти исключительно как хронический некротический легочный аспергиллез (ХНЛА), который имеет в англоязычных изданиях общепринятую абревиатуру СNPA (Chronic Necrotizing Pulmonary Aspergillosis). В отечественной литературе мы не нашли описаний и аналогичных обозначений этой формы. По клиническим проявлениям ХНЛА представляет собой пограничную форму между острым ИАЛ, проявляющимся как пневмония, и аспергиллемой. Он включает в себя инвазивный пневмонит с дальнейшим формированием полости. Пневмония при ХНЛА не имеет той скорости развития, какая наблюдается при остром ИАЛ, и, в то же время, не всегда имеет место четкая картину аспергиллемы. Характерное для аспергиллемы кровохарканье при ХНЛА может отсутствовать. Предполагается, что указанная симптоматика обусловлена, прежде всего, менее глубокой степенью иммуносупрессии, нежели при типичных острых инвазивных формах.

ХНЛА описывают значительно реже, чем другие формы аспергиллеза легких. В 1981 г. W.B.Gefter с соавт. описали 5 больных с локальной формой болезни, которую он назвал "полуинвазивной" формой легочного аспергиллеза. Авторы выявили вялотекущий полостной процесс в легочной паренхиме вторично к локальной инвазии Aspergillus spp. При рентгенографии определяли постоянные или прогрессирующие полостные инфильтраты с мицетомой внутри или без нее. Все больные имели некоторую степень иммуносупрессии, связанную с истощением, алкоголизмом, злокачественными новообразованиями. В этой группе больных общая смертность была высокой и составила 60%. Несколькими месяцами позднее R.E.Binder с соавт. описали подобную локальную инвазивную формуаспергиллеза легких, которую они назвали ХНЛА. Смертность в этой группе больных, несмотря на проводимую терапию, составила 26% в течение 7 месяцев после установления диагноза.

Механизм развития ХНЛА представлен следующим образом. У больных с умеренно выраженной иммуносупрессией после вдыхания спор, может возникнуть инвазия в легочную паренхиму [66]. Эта инвазия в сочетании с действием эндотоксинов и протеолитических энзимов переходит в некроз тканей. Некротизированная ткань и грибные элементы секвестируются в новообразовавшуюся полость.

S.A. Yosem] представил гистологические данные 10 случаев ХНЛА. Он выделил 3 формы ХНЛА: 1-я форма (n-4) представляла некротическую пневмонию; 2-я форма (n-4) - гранулематозную бронхоэктатическую полость с наличием содержимого в виде грибного комка и с участками некроза в стенках и вокруг полости; 3-я форма (n-2) имела бронхоцентрические гранулемоподобные проявления с некротическим гранулематозным бронхитом, ассоциированным с просветным некротическим дебрисом и с гистиоцитарной реакцией вокруг. Отмечено, что, несмотря на различную гистоморфологию, все больные выздоровели после антифунгальной терапии и хирургической резекции.

Большинство больных (78%) имели предшествующие заболевания легких. Наиболее часто таким заболеванием является ХОБЛ. Любые серьезные нарушения легочной архитектуры, такие как саркоидоз, другие гранулематозные болезни легких, легочный фиброз или состояния после резекции легкого, также могут предрасполагать к поражению грибами. Интересно, что 22% больных ХНЛА не имели выявленного предрасполагающего легочного заболевания. К предрасполагающим факторам относили: применение системных КС (наиболее частый иммуносупрессивный фактор) в дозе от 5 до 20 мг в сутки, а также коллагенозы, включая анкилозирующий спондиллит, ревматоидный артрит, синдром Рейно. Однако следует учесть, что все они, кроме одного больного с анкилозирующим спондиллитом, получали КС. Другие системные иммуносупрессивные факторы это - сахарный диабет, алкоголизм, истощение и химиотерапия. 22 (37%) больных имели более, чем один фактор риска. В целом анализ предрасполагающих факторов показал полное превалирование ХОБЛ, туберкулеза, легочного фиброза и применения КС.

Средний возраст больных с ХНЛА во французском исследовании был 45 лет, в то время как по американской литературе он составил 57 лет.

Из клинических симптомов наиболее часто отмечали кашель с мокротой, лихорадку, потерю в весе. В наблюдениях В.Dupont у всех больных была лихорадка, боли в грудной клетке и потеря веса. Наиболее частый рентгенологический показатель при ХНЛА – прогрессирующие верхнедолевые легочные инфильтраты с полостями, сочетающиеся с истончением плевры. Аспергиллему наблюдали у половины больных. Хотя в ходе заболевания инфильтраты в верхней доле обычно развиваются рано, диагноз редко бывает установлен до образования полости. Кровохарканье, наиболее частый симптом у больных с аспергиллемой, доложен только у 10% больных с ХНЛА и редко - как изолированный синдром.

Средняя длительность постановки диагноза ХНЛА была почти 7 месяцев. В последних сериях исследований эта задержка составляла в среднем 3 месяца. После 3-х отрицательных исследований мокроты на БК производили диагностическую бронхоскопию с трансбронхиальной биопсией. Дополнительно описано обнаружение кристаллов оксалата кальция в промывных водах из бронхов у больных с предполагаемой инфекцией A.niger, который способен продуцировать оксалат из цитрата. M. Arevaro (1991) описал случай ХНЛА у больного с иммуносупрессией в связи с карциномой пищевода, обусловленный инфекцией A.niger, и считает, что эта инфекция значительно хуже поддается антифунгальной терапии, чем инфекция A. fumigatus.

В.И. Ивченко с соавт. описали 6 наблюдений "ограниченного" аспергиллеза бронхов. При гистологическом исследовании была обнаружена частично или полностью закупоривающая просвет бронхов зеленовато-коичневого цвета массу (кашицеобразную или плотную), которая при микроскопии оказалась скоплением септированного мицелия. Отмечали пролиферацию эпителия бронхиальной слизистой оболочки, которая была частично разрушена грибами, проникавшими в слизистый и, реже, в подслизистый слои бронхов, но никогда не выходивших за пределы бронхиальной стенки. Авторы описывают осложнения в виде аспергиллезной эмпиемы в послеоперационном периоде у 2 больных.

Аспергиллез культи бронха описан в редких случаях после перенесенной пульмонэктомии по поводу злокачественых новообразований в легких. Он может возникать через несколько лет после операции и сочетаться с другими проявлениями аспергиллеза, такими как аспергиллема или эмпиема. Больные жаловались на периодический или постоянный кашель или кровохарканье. В описанных случаях имел место рост Aspergillus непосредственно вокруг послеоперационного шелкового шва, и удаление ниток приводило к выздоровлению, однако, проведение терапии ИК в послеоперационном периоде представлялось авторами целесообразным.

J. Blum с соавт. доложили случай "милиарного" аспергиллеза у алкоголика, представляющий диссеминированный вариант хронического инвазивного поражения легких.

АТ-В до последнего времени был основным препаратом, применяемым для лечения ХНЛА. АТ-В вводили преимущественно внутривенно. Его эффективность отмечена лишь у небольшого числа больных ХНЛА, которые получали его в средней дозе 1,6 г. По данным J.L. Saraseno с соавт., эффективность лечения это формы аспергиллеза АТ-В составляла лишь 50%. В результате внутриполостного чрезкожного введения АТ-В в дозе 0,5 г был получен хороший клинический эффект, хотя такое лечение было проведено только 11 больным [128,149,175]. Осложнения внутриполостного введения АТ-В отмечены лишь у 17% и включали системные реакции, потребовавшие прекращения терапии и малый пневмоторакс, который не требовал лечения.

Опыт с терапией ИК у больных с ХНЛА показывает, что это наиболее эффективная терапия, имеющаяся в настоящее время. В европейских исследованиях отмечена высокая эффективность ИК. B. Dupont доложил, что 200-400 мг ежедневно у 12 больных в течение 1-7 мес. привели к излечению 7 и улучшению у 4 других. При наблюдении в динамике (в среднем 10,9 мес.) летальных исходов в этой группе больных не отмечалось. Интересно, что у 3 больных наблюдался рецидив заболевания после прекращения лечения ИК.

С другой стороны, W.E. Caras и J.L. Pluss описали ограниченную эффективность ИК. Они выделили живые грибы Aspergillus в патологических образцах от 3-х больных, которые отмечали клиническое улучшение во время проведения лечения ИК. Они считают, что терапия ИК может быть неполной или неэффективной. Отсутствие рентгенологической динамики наряду с клиническим улучшением отмечали ранее и при внутривенном применении АТ-В. Не исключено, что в ряде случаев возможно развитие рецидива заболевания, поскольку возбудитель вновь может попасть в дыхательные пути на уже имеющие серьезные дефекты. Так, описан рецидив заболевания у садовника. Авторы предлагают начинать терапию ХНЛА итраконазолом в дозе 400 мг в день в течение 2-4 недель. Если положительной динамики не отмечено, тогда назначают АТ-В в суммарной дозе до 2 г внутривенно. Другие методики, такие как чрезкожное введение или инстиляция через бронхоскоп, а также липосомальный АТ-В, вероятно, могут быть применимы, если указанная выше терапия не дает эффекта и отмечено клиническое ухудшение.

Опыт оперативного лечения (резекция легкого) ограничен малым количеством наблюдаемых больных. Хотя у 13 из 15 больных получили клиническое улучшение после проведения резекции, осложнения отмечены у 40% (2- смерть, 2 – эмпиема, 1- бронхоплевральная фистула, 1 – абсцесс, 1 – пневмония). Это ограничивает широкое применение оперативного лечения, однако, и случаи полного излечения тоже описаны с наблюдением в течение 6 лет после операции.

Прогноз при ХНЛА определяется сопутствующими хроническими заболеваниями, сроками постановки диагноза, задержками в терапии или ее токсическими эффектами. Сообщения о смертности при ХНЛА широко варьируют и могут быть ограничены неполным наблюдением в динамике (от 2 до 50 мес., в среднем – 12 мес.). Смерность 39% - доложена в американских работах. В европейских исследованиях она менее, чем 10% у применявших ИК. Это различие может быть следствием более молодого возраста и меньшей тяжести заболевания в наблюдавшейся группе больных или результатом более эффективного лечения итраконазолом.