Проблемы медицинской микологии- 2000 г.-Т.2,№4.-С.13-20.

Аспергиллемы легких

В.С. Митрофанов, Р.М. Чернопятова

НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Россия.

Р е з ю м е

В статье представлен обзор литературы и собственный опыт ведения 82 больных с аспергиллемами легких. Аспергиллема легких обычно отмечалась у мужчин в возрасте от 40 до 60 лет с преобладанием локализации в верхних долях (93%) и преимущественно в правой верхней доле (66%). Aspergillus fumigatus были выделены у 35%, а IgG к Aspergillus fumigatus у 71% больных. Эффективность консервативной антифунгальной терапии отмечена у 56%. В настоящее время итраконазол является препаратом выбора для лечения больных с аспергиллемами легких

Ключевые слова: Aspergillus, аспергиллема, аспергиллез, мицетома.

PULMONARY ASPERGILLOMAS

V.S. Mitrofanov, R.M. Chernopyatova

S u m m u r y

Review of literature and own experience of management of pulmonary aspergilloma in 82 patients is reported. Pulmonary aspergilloma usually occur in males on 40-60 year old. Localisation in upper right lobe is prevalence (66%). Aspergillus fumigatus was isolated in 35% and Aspergillus antibody in 71%. Many cases did not respond to antifungal therapy. Itraconazole is the best treatment available at the moment for patients with pulmonary aspergilloma, but more effective and appropriate therapeutic regimens are needed.

Key words: Aspergillus, aspergilloma, bronchopulmonary aspergillosis, mycetoma.

ВВЕДЕНИЕ

Аспергиллема легких представляет собой шарообразный конгломерат(“fungus ball”), состоящий из мицелия гриба и клеточного детрита, находящийся в хронической легочной полости. Рентгенологическая картина аспергиллемы чрезвычайно характерна и представляет собой округлую массу внутри легочной полости с прослойкой воздуха, напоминающую мениск или венчик ("halo sigh"- симптом венчика или нимба) (рис.1). Иногда такая тень может смещаться при изменении положения тела (“симптом погремушки”). Полость может быть как круглой, так и овальной, удлиненной или неправильной формы. Иногда видно толстую стенку полости, утолщенную плевру, в некоторых случаях – плотные кальцификаты.

Несмотря на то, что грибы Pseudoallesheria boydii, Mucor spp., а также актиномицеты в очень редких случаях могут давать подобный рост в полости легкого, чаще всего такие образования ассоциируются с грибами рода Aspergillus. Макроскопически аспергиллема представляет собой дисковидные, мембранозные или гранулярные массы рыхлой консистенции находящиеся внутри легочной полости (Severo L.C. et al., 1990)[1]. В центральной части шара мицелий обычно разбухает, дегенерирует и может иметь разную ширину. На периферии нити мицелия нормальной толщины и иногда можно обнаружить конидиальные головки. Грибной комок может быть разных размеров и веса, коричневого цвета и, иногда, иметь зловонный запах из-за ассоциации с бактериями. Обычно присутствует серозно-кровянистый экссудат (Bardana Jr.E.J.,1985)[2]. Отмечено, что появление гнойного компонента обычно служит показателем гибели грибов, поскольку аспергиллы выделяют антибиотические вещества (Avila R., 1968)[3]. Такие некротические массы могут откашливаться больными в виде густой гнойной мокроты (Severo L.S. et al., 1990)[1].

Нет точных данных о встречаемости аспергиллем в общей популяции. На обзоре 60.000 рентгенограмм грудной клетки в Великобритании аспергиллема была обнаружена в 0,01% (Mac Pherson P., 1965)[4]. Другие исследователи дают данные 0,017% (Valkey B., Rose H.D., 1976)[5]. При выборочном обследовании больных в пульмонологических санаториях Чехословакии у 10,5% были выявлены признаки аспергиллемы легких [6]. В других исследованиях при обзоре посттуберкулезных полостей из 544 больных 25% имели преципитирующие антитела к Aspergillus и 11% - рентгенологически очевидные аспергиллемы (BTTA, 1968)[7]. При наблюдении этой группы в динамике очевидные аспергиллемы обнаружили уже у 17%, причем новые случаи определяли у больных, преимущественно имевших ранее преципитирующие антитела к Aspergillus в сыворотке крови во время первого обследования (BTTA, 1968)[7]. Недавние публикации (Chatzimichalis A., et al., 1998)[8] говорят об уменьшении встречаемости аспергиллем в посттуберкулезных полостях до 17%, по сравнению с 57% в более ранних исследованиях, что может быть также и следствием улучшения диагностики туберкулеза.

Наиболее общим предрасполагающим фактором развития аспергиллемы является наличие предшествующей легочной полости. Аспергиллемы находят в полостях, связанных с широким спектром легочных заболеваний, включая туберкулез, гистоплазмоз, саркоидоз, бронхиальные кисты, асбестоз, анкилозирующий спондиллит, бронхоэктазы, а также злокачественные опухоли (Hanagiri K., 1993)[9]. В одном наблюдении отмечен рост грибов в рубцующейся полости паренхимы и сегментарного бронха дистальнее обтурирующей бронх карциномы. В другом случае наблюдали колонизацию грибами внутренней поверхности периферической распадающейся опухоли (Smith F.B. et al., 1991)[10]. Эти же авторы описали еще 8 подобных случаев колонизации грибами рода Aspergillus опухолевых полостей. В отличие от посттуберкулезных полостей у таких больных не наблюдали типичной смещаемости грибного комка, преципитирующие антитела не были выделены. В этой группе больных не отмечалось также массивных кровохарканий. У. Хенрикс (1992)[11] описал случай аспергиллемы, образовавшейся в полости, возникшей вследствие анкилозирующего спондиллита (туберкулез тоже не был исключен), когда аспергиллема верхней доли левого легкого с эмпиемой и бронхоплевральной фистулой сдавила спинной мозг, что привело к нижнему парезу. Проведенное лечение (дренаж, амфотерицин В (Амф-В)) дало положительную динамику при длительном наблюдении. В наблюдении [12] по исследованию удаленных аспергиллем среди предлежащих полостей преобладали бронхоэктазы. Описано формирование аспергиллемы непосредственно в просвете бронха [13].

Аспергиллемы в течение длительного времени могут протекать без каких-либо клинических проявлений и быть диагностированы случайно в ходе рутинного рентгенологического обследования. Однако большинство больных все-таки имеет какую-либо клиническую симптоматику, чаще всего - кровохарканье, отмечающееся, по разным данным, в 50 - 90% случаев. Х.Плейт [14]отмечал кровотечения при аспергиллемах в 50-85% случаев. Из 48 описанных им больных у 43(90%) - была поражена верхняя доля и только у 5 - нижняя, а частота кровотечения не зависела от происхождения полости. Кровохарканье отмечено в основном при диаметре аспергиллемы свыше 4 см.

Механизмы кровохарканья при аспергиллемах полностью не вполне ясны. Возможны следующие причины (Severo L.S. et al., 1990)[1]: изъязвление эпителия, повреждение капилляров и мелких сосудов, протеолитического действия ферментов грибов. Не исключен иммунный механизм – реакция Артюса – повреждение иммунными комплексами. Определение уровня преципитирующих антител, гистопатологические исследования, эффект от кортикостероидной терапии подтверждают эту версию (Devies D et al., 1972)[15]. Возможно, имеет значение и ряд других факторов, таких как механическое трение аспергиллемы о грануляции, действие экзотоксина с гемолитическими свойствами и антикоагулянтным фактором, выделяемых грибами.

Степень кровопотери при аспергиллеме прямо пропорциональна степени васкуляризации грануляционной ткани. Кровотечение из верхних долей отмечалось чаще, так как там выше артериальное давление (Remy J., et al., 1977)[16]. Гистопатологическое исследование выявило значительные сосудистые изменения, новые капилляры, тромбы, периартериит с мононуклеарной инфильтрацией. Дж. Сайтон[17] провел гистологическое исследование резецированных аспергиллем. Отличительными особенностями у больных с массивным кровохарканьем была выраженная капиллярная пролиферация стенок полости аспергиллемы и большое количество грануляций, которые и являлись источником кровотечений. Кроме кровохарканья у больных с аспергиллемой могут отмечаться кашель и потеря веса. Повышение температуры бывает редко и только при присоединении бактериальной инфекции.

Отмечено, что рентгенологическая картина типична только в 50-60% случаев аспергиллем (Severo L.C. et al., 1990) [1]. Иногда случаях грибной комок так мал или так велик, что воздушный “мениск” отсутствует. В подобных случаях томография или компьютерная томография повышает визуализацию аспергиллемы. Установлено, что ранним сигналом колонизации полости грибами является утолщение стенок полости (Severo L.C. et al., 1990)[1]. Макроскопически в этот период полость покрыта желтыми мембранозными налетами 2-3 мм толщиной, образованными мицелием и может быть покрыта конидиоспорами. На этой стадии наиболее выражен иммунный ответ. При грибном росте диаметр полости становится меньше, а стенка полости и соседняя плевра - толще. Грибной комок 3 см в диаметре может сформироваться за 9 недель (Wright P.G. et al., 1976)[18].

Если вентиляция полости прекращается и воздух адсорбируется, то аспергиллема может на рентгенограмме выглядеть как бугристый узел, напоминающий опухоль (Rzepecki W. et al., 1978)[19]. В таких случах диагностика затруднена, поскольку специфические антитела обычно не определяются. Диагноз можно установить только биопсией. Гистопатологически – это мертвый грибной комок.

Некоторые исследователи (Pimentel J.C., 1966)[20] выделяли следующие стадии развития аспергиллемы: начальная стадия; абортивная форма; полностью развитой грибной шар; грибной шар, содержащий мертвые грибы; кальцинированный грибной шар; остаточная (резидуальная) стадия.

Отмечено, что кровохарканье случается чаще при росте аспергиллемы. Иногда грибной комок уменьшается в размерах, кровь становится серонегативной, вероятно, вследствие гибели грибов. Эта картина может не меняться длительное время. Спонтанный лизис шара наблюдается в 7-10% случаев (Hammerman K.J. et al., 1974)[21] . Чем острее начало предшествуюшего заболевания, - тем бóльшая вероятность спонтанного разрешения аспергиллемы. Ассоциация с бактериальной флорой способствует лизису аспергиллемы. Если аспергиллема двухсторонняя или большого размера, может развиваться легочная недостаточность, иногда - со смертельным исходом. Обычно грибной рост ограничен просветом полости. Более того, полость частично или полностью может покрываться эпителием. Однако грибные элементы не всегда ограничены просветом полости. Иногда, если имеется иммуносупрессия, грибы инвазируют в стенку полости. Эта инвазия обычно случается там, где полость не полностью покрыта эпителием, т.е. в области грануляционной ткани (Schaffner A., et al., 1982)[22].

Диагноз аспергиллемы первоначально предполагают после рентгенологического исследования. Также обычно исследуют мокроту, и наличие грибов в мокроте может подтверждать диагноз. Однако нередко грибы в мокроте не обнаруживают. Во всех случаях активного процесса важное значение имеет серологическое исследование. В некоторых случаях бронхоскопия может определить место кровохарканья. В то же время в интрабронхиальных смывах, соскобах и биоптате можно выделить грибы Aspergillus. В некоторых случаях при кровотечении диагноз устанавливается в процессе оперативного лечения после торакотомии (Pennington J.E., 1980)[23].

В дигностике аспергиллемы важное значение придается серологическому исследованию. Частота выявления преципитирующих антител у больных с аспергиллемами легких по разным данным существенно различается, но, в целом, в этой группе остается достаточно высокой – от 75 до 92% [24] (BTTA)[24]. Антитела к A.fumigatus могут обнаруживаться еще перед тем, как аспергиллема становится рентгенологически распознаваемой (Voisin C. et al., 1964)[25]. Иногда повышение серологической реактивности отмечается в ходе формирования аспергиллемы (North M.L. et al., 1972)[26]. При фиброзно-кавернозном туберкулезе в течение 3 лет аспергиллема развивалась в 15% случаев у больных с преципитирующими антителами к A.fumigatus, а в 7% без преципитинов (BTTA, 1970)[9]. Более того, у больных с установленной аспергиллемой количество преципитирующих антител часто падает (BTTA, 1970)[9]. Это связывают с тем, что большинство тесных контактов между грибами и легочной тканью происходит на ранней стадии развития аспергиллемы. Учитывая большое число больных с обнаруживаемыми преципитирующими антителами, у которых аспергиллема не развилась, предполагается существование спонтанного разрешения от аспергиллеза (ВТТА, 1970)[9]. Больные, у которых аспергиллемы были резецированы, становятся преципитиннегативными за 1-2 года, но в некоторых случаях преципитирующие антитела определяют в течение более долгого периода (Halweg H., et al., 1968; Longbottom J.L. et al., 1964; North M.L. et al., 1972)[27,28]. Дж.Пепис [29] подчеркнул тот факт, что большинство больных с аспергиллемами не являются атопиками. БТТА (1968, 1970)[26,9] также сообщила, что аспергиллемы у атопиков с посттуберкулезными полостями встречаются реже, чем у неатопиков. Некоторые авторы (Van Rens M.T. et al., 1998)[30] считают, что изменение концентрации IgA A.fumigatus. может быть более информативным, чем IgG A.fumigatus, т.к. это дает информацию о степени активности микотического процесса.

Дж.Джевкес c соавт. (1983)[31] проанализировали причины смерти у 85 наблюдаемых больных с аспергиллемами. 17(20%) больных умерли от респираторных нарушений, включавших острую пневмонию, хроническую гнойную пневмонию и дыхательную недостаточность. 7 больных (8%) скончались после оперативных вмешательств по поводу аспергиллемы. Легочное кровотечение как причина смерти отмечена у 3 (3,5%), нереспираторные расстройства - у 9 больных (10,5%).

Наиболее старым методом лечения аспергиллем является назначение йодистого калия. Описан хороший терапевтический эффект от перорального приема 24-30 г йодистого калия у 2 больных с аспергиллемой (Utz J.P. et al., 1959)[32]. Ramirez R.J.(1964)[33] описал успешную терапию 2 больных повторными эндобронхиальными введениями Амф-В и 2% раствора йодистого калия в течение 29 дней и 3 мес., соответственно. Результаты были представлены как больший эффект йодной терапии в лечении аспергиллемы по сравнению с Амф-В. Однако электролитные нарушения вследствие получения больших доз йодидов ограничивают применение этого вида терапии.

M. Вербицка (1996)[34] применяла итраконазол (ИК) для лечения 11 больных с аспергиллемами. Положительный эффект был получен только у одного. С другой стороны, Х. Нива с соавт.[35] исследовали концентрации ИК в легочной ткани и в самой аспергиллеме у больной 66-лет, получавшей ИК в течение 8 месяцев. Концентрация ИК в плазме крови составила 249 нг/мл, в легочной ткани - 81 нг/г и в аспергиллеме - 837 нг/г. Все грибы были нежизнеспособны. Проведенное многоцентровое исследование по использованию ИК для лечения аспергиллемы легких в 1997 году (Tsubura E., 1997)[36] подтвердило, что ИК попадает непосредственно в грибной комок и в стенки полости в достаточных для антифунгального действия концентрациях. ИК назначали 100-200 мг один раз в день сразу после завтрака. Общая эффективность лечения расценивается авторами как 63,4%.

P.Gilbert (1988)[37] использовал технику дренирования и аспирации аспергилем по Мональди с внутриполостным введением Амф-В. Описан также успешный опыт местной терапии с применением паст с нистатином и АТ-В (Halweg H. et al., 1983)[38]. В последние годы получен положительный опыт по введению пасты с АТ-В чрезкожно под контролем компьютерной томографии (Giron J. et al., 1998)[39]. Паста состояла из Амф-В 50 мг, липиодола 2,4 мл и суппоцира С с температурой плавления 39-40° 7,6 мл. Курс лечения составлял 3-4 инстилляции за 10-20 дней, хотя в некоторых случаях достаточно было проведения одной инстилляции. Прекращение кровохарканья было достигнуто у всех 40 больных, у 26 - аспергиллема полностью исчезла, и преципитирующие антитела к A.fumigatus не выделяли. Полное исчезновение аспергиллемы и полости получено у 3 больных.

Оперативное лечение аспергиллем в настоящее время является стандартной методом лечения аспергиллем, которое выполняют обычно в случаях рецидивирующего кровохарканья или по жизненным показаниям - при профузном кровотечении. А.Х. Керимов (1988)[40] отмечал достаточно высокий процент осложнений в послеоперационном периоде. Так, из 18 прооперированных больных у 5 - образовались аспергиллемы остаточной плевральной полости, у одного больного процесс перешел в хроническую бронхопневмонию и у 3 - сформировались бронхоплевральные свищи. В недавнем исследовании Х. Кабири с соавт.(1999)[41] осложнения отмечены в 39% случаев после оперативного лечения по поводу аспергиллем.

ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Мы наблюдали 82 больного с аспергиллемами, которые были распределены на 3 группы:

1. С одной аспергиллемой (n- 73).
2. С множественными аспергиллемами легких (n-6).
3. С аспергиллемами остаточных плевральных полостей (n-3).

Результаты обследования больных с одной аспергиллемой.

Общее количество больных – 73, мужчин-46 (63%) , женщин -27 (37%). Возрастная характеристика больных представлена в таблице 3.

Таблица 1
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ С АСПЕРГИЛЛЕМАМИ по возрасту (n-73)

Таким образом, среди больных преобладала группа больных от 40 до 60 лет.

Частота встречаемости аспергиллем по локализации представлена в таблице 2.

Таблица 2
Частота встречаемости аспергиллем по локализации (n-73)

Как видно из таблицы, в 93% были поражены верхние доли легких, преимущественно справа(66%), и не выявлено различий в локализации в зависимости от пола.

У 18 (25%) больных на момент обращения какая-либо симптоматика отсутствовала, у 31(42%) - процесс сопровождался умеренными болями в грудной клетке и/или клиникой хронического бронхита. Кровохарканье отмечали у 24 больных (33%). Преципитирующие антитела к A.fumigatus обнаруживали у 52 (71%). Культуральное исследование мокроты производили у 65 больных. Грибы Аspergillus spp. из мокроты были выделены у 23 (35%). Сочетание высевов с обнаружением специфических антител выявлено у 20 (31%). В одном случае при гистологическом исследовании удаленной аспергиллемы выявлено сочетание двух грибов: Aspergillus и Mucor spp.

Чаще всего формирование аспергиллем проходило на фоне образования полостей в ходе патологического процесса, расцениваемого как туберкулез легких. Хотя туберкулостатическую терапию получали на этапах лечения 38 (52%) больных, по данным анамнеза микобактерии туберкулеза были обнаружены только у 6 (8%).

Значительное число больных (n-31) имели хронические заболевания органов дыхания, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, пневмофиброз и хронический необструктивный бронхит. Кроме того, аспергиллемы наблюдали у 2 больных анкилозирующим спондиллитом (болезнью Бехтерева). В одном случае аспергиллема нижней доли правого легкого явилась вероятным следствием травмы грудной клетки. Активность микотического процесса оценивали в первую очередь по наличию характерной для аспергиллемы клинической сиптоматики (кровохарканье, боли в грудной клетке). По лабораторным данным активность микотического процесса определяли, прежде всего, по наличию преципитирующих антител к A. fumigatus и динамике на этом фоне неспецифических показателей воспалительного процесса, таких как скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ), которые были достоверно выше у больных с “активными” аспергиллемами, нежели у больных хроническими бронхитами (р<0,05). В группе больных хроническим бронхитом антительный ответ к A.fumigatus был выявлен у 28%, а высев Aspergillus spp. в мороте и/или промывных водах бронхов у 29%. Сочетание высевов с антительным ответом отмечали у 7%. Таким образом, высев грибов имеет меньшее диагностическое значение, чем антительный ответ, поскольку примерно с одинаковой частотой встречается как у больных хроническим бронхитом, так и у больных с аспергиллемой.

Имитации аспергиллемы в виде полостей деструкции с содержимым мы наблюдали прежде всего при опухолевых процессах. В отдельных наблюдениях у лиц пожилого возраста быстрая динамика размеров предполагаемой аспергиллемы и размеров полости при отсутствии специфического антительного ответа являлась следствием опухолевого роста. В таких случаях компьютерная томография (КТ) позволяла уточнить диагноз. Следует отметить, что КТ существенно повышает визуализацию аспергиллемы ( рис. 1).

Рис.1. Компьютерная томограмма больного Г. Диагноз: аспергиллема верхней доли правого легкого.

Формирование аспергиллем наблюдали также в полостях деструкции легкого и в крупных сосудах при остром ИАЛ, в полости деструкции и просвете бронха при ХНЛА, в просвете дилятированного бронха при АБЛА. Это говорит, что образование аспергиллем – наиболее характерная черта аспергиллеза легких.

Исходы аспергиллемы были разнообразными. Мы наблюдали полный лизис и закрытие полости у больной, поступившей в клинику повторно через 6 лет после первого обращения. В другом наблюдении отмечено исчезновение грибного комка и очищение полости непосредственно после проведенной терапии амфоглюкамином. Еще у одной больной аспергиллема исчезла за 1 год с сохранением полости, что было выявлено на контрольной рентгенографии. Иногда содержимое полости в ходе терапии может менять форму. В ряде случаев мы отмечали появление преципитирующих антител к A. fumigatus только после проведения антифунгальной терапии, что, возможно, определяется антигенной стимуляцией вследствие разрушения гриба. Отсутствие какой-либо клинической и рентгенологической динамики, а также преципитирующих антител к A.fumigatus, позволяет предполагать отсутствие активного микотического процесса. Иногда рост грибов в мокроте определяли в течение длительного периода времени без какой-либо клинической симптоматики.

С множественными аспергиллемами наблюдали 6 больных. Особенностью этой патологии являлись более значительные, чем при единичных аспергиллемах, нарушения легочной архитектуры, связанные с появлением множества полостей.Одни больной являлся работником птицефабрики. Наиболее интересным было наблюдение больного с гистиоцитозом-Х (рис.2).

Рис.2. Компьютерные томограммы больного Ц., 42 лет. Диагноз: множественные аспергиллемы легких на фоне гистиоцитоза Х. Видна картина "сотового" легкого, аспергиллемы в правом и левом легких.

Аспергиллемы остаточных плевральных полостей (n-3, все мужчины) сформировались после оперативного лечения по поводу аспергиллемы верхних долей легких. Процесс развивался непосредственно в послеоперационном периоде в виде эмпиемы плевры и формирования бронхоплевральных свищей. Проведение терапии антифунгальными препаратами в 2 случаях привело к закрытию бронхоплевральных свищей и стабилизации процесса. В одном случае процесс перешел в эмпиему плевры. При посеве содержимого плевральной полости были выделены грибы рода Aspergillus.

Антифунгальную терапию проводили 61 больному с аспергиллемами. Большинство (n-38) получали терапию пероральными полиеновыми антибиотиками (амфоглюкамин и микогептин). Положительный эффект отмечен в 56% случаев и заключался в уменьшении клинической симптоматики или динамике лабораторных показателей. ИК назначали 3 больным и в обоих случаях получена положительная динамика, однако в одном – лишь частичная, что, вероятно, связано с недостаточной длительностью курса лечения. Значимого эффекта от ингаляционной терапии при аспергиллемах не получено.

Также не было получено какого-либо клинического эффекта от антифунгальной терапии при отсутствии признаков активности микотического процесса. Однако в отдельных случаях было отмечено повышение титров преципитирующих антител к A.fumigatus после курса лечения, что позволяет предполагать латентное течение микотического процесса.

Таким образом, при обнаружении признаков аспергиллемы существенное значение имеет определение активности микотического процесса. Алгоритм диагностики представлен на рис. 2

Ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт показал, что если в течение двух лет активности микотического процесса у больных с аспергиллемами не отмечено, не приходится ожидать его и в дальнейшем.

Отдельную группу составили больные в послеоперационном периоде, в которую вошли 16 больных (11 мужчин и 5 женщин), перенесших операцию по поводу аспергиллемы легких (лобэктомии). В группе больных (n-7), которые получали антифунгальную терапию непосредственно в послеоперационном периоде, - рецидивов микотического процесса не было, тогда как в группе, не получавших терапию (n-9), рецидивы отмечали у 4 (0,44). Таким образом, доказана необходимость проведения всем больным, оперированным по поводу аспергиллем, антифунгальной терапии в послеоперационном периоде. Мы наблюдали больных с аспергиллемами до 8 лет после первого обращения. Развитие злокачественных новообразований отмечали у 2 больных с посттуберкулезными полостями в легких (не в области аспергиллемы) и у одного больного с посттуберкулезной полостью - в толстой кишке. Основной причиной смерти являлись прогрессирующая легочно-сердечная недостаточность на фоне основного заболевания.

ОБСУЖДЕНИЕ

Формирование шарообразных колоний внутри различных полостей является характерной особенностью и важным диагностическим признаком аспергиллеза легких, так как встречается при всех его клинических формах. Так, предлежащей полостью для развития аспергиллемы может служить крупный сосуд у больного с нейтропенией при остром инвазивном аспергиллезе, просвет бронха, легочная полость вследствие острой и хронической деструкции при хроническом некротическом легочном аспергиллезе, бронхоэктаз при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе, придаточные пазухи носа и т.д. Однако в клинической практике под термином "аспергиллема легких" (как отдельная нозологическая форма) обычно рассматривают колонизацию грибами рода Aspergillus хронической вентилируемой легочной полости у больных без выраженной иммуносупрессии.

Аспергиллемы легких отмечали преимущественно у мужчин возрасте от 40 до 60 лет с преобладающей локализацией в верхних долях легких, преимущественно, справа. Аспергиллемы могут формироваться при широком спектре заболеваний легких, протекающих с формированием полостей, и, несмотря на то, что они имеют общие черты, симптоматика может в значительной степени определяться основным заболеванием. Грибы Aspergillu spp., вероятно, не являются выраженным митогеном в отношении системы органов дыхания, в отличие от микобактерий туберкулеза, которые могут выделять вещества, способствующие развитию предрака и рака легкого[42]. Напротив, В.М.Лещенко[44] на основе своих наблюдений предполагал, что продукты метаболизма A.fumigatus могут сдерживать рост опухоли. Однако следует помнить, что аспергиллема может возникать в распадающихся опухолях.

Полная нормализация рентгенологической картины не является целью консервативной терапии больных с аспергиллемами. Целью лечения является купирование имеющейся клинической симптоматики и, прежде всего, кровохарканья. А учитывая, что причиной кровохарканья может быть множество факторов таких как локальная инвазия грибов в стенку полости, а также выделение грибами гемолизирующих ферментов, подавление жизнедеятельности грибов может привести к купированию клинической симптоматики. Несомненным прямым показанием к оперативному лечению аспергилемы является повторное массивное кровохарканье, не поддающиеся консервативной терапии. В ряде случаев аспергилемы редуцируются и исчезают полностью без оперативного лечения. В то же время осложнения и рецидивы не являются редкими исходами оперативного лечения аспергиллем. Выбирая метод лечения, следует помнить данные Дж.Джевкеса с соавт. [31], по которым частота смерти от послеоперационных осложнений превышает частоту смерти от кровотечения у больных с аспергиллемами. Проведение оперативного лечения является показанием для назначения антифунгальной терапии в послеоперационном периоде, что позволяет снизить частоту постоперационных осложнений. Надо отметить низкое значение культурального иследование мокроты для диагностики аспергиллем. Установлено, что грибы Aspergillus spp .примерно с одинаковой частой выделяют у больных хроническими бронхитами и у больных с аспергиллемами , а частота выявленного антительного ответа у больных с аспергиллемами существенно выше. По нашим данным, частота высева грибов в мокроте у больных с аспергиллеми составила 35% и антительного ответа - 71%, что практически идентично последним данным С. Кавамуры с соавт.[44] – (39 и 70%, соответственно). Следовательно, целесообразно использовать следующие критерии диагностики аспергиллемы легких:

1. Рентгенологическая и КТ картина аспергиллемы.
2. Выявление преципитирующих антител к A.fumigatus.

Не вполне ясна роль концентрации спор в воздухе окружающей среды в месте, где проживает больной. Поскольку обнаружено, что аспергиллема чаще формируется у больных, имеющих преципитирующими антитела к A.fumigatus, перспективы имеет профилактика образования аспергиллем в группах риска, то есть проведение лечения, направленного на санацию дыхательных путей от грибов у лиц с наличием полостей в легких. Основанием для такой терапии может служить повышение титров антител к A.fumigatus.

В старших возрастных группах для исключения онкопатологии обязательно нужно проводить КТ.

В формировании множествественных аспергиллем главную роль играют более значительные, чем при единичных аспергиллемах, нарушения легочной архитектуры с образованием множества полостей. Основная проблема в терапии этих форм заключается в том, что оперативный метод лечения в таких случаях обычно противопоказан. Введение в полость паст с Амф-В представляет интерес как раз для этой группы больных, однако эту методику вряд ли можно считать стандартной и, тем более, рутинной. Наиболее безопасным методом лечения аспергиллем остается лечение ИК. Эффективность такой терапии подтверждена, хотя, несомненно, многие факторы могут влиять на течение аспергиллемы. В отличие от амфоглюкамина, который обладает нефротоксичностью, лечение ИК можно проводить длительное время (несколько месяцев) без существенных побочных эффектов в дозе - 100-200 мг в один прием сразу после завтрака. Представляется, что терапию можно начать с дозы 200 мг в сутки, с последующим снижением (через месяц) до 100 мг в сутки. Такая дозировка позволяет создать антифунгальные концентрацию ИК в аспергиллемах. В то же время необходим поиск новых лечебных режимов для лечения больных с аспергиллемами. Это имеет перспективы с появлением в клинике новых лекарственных препаратов, таких как вориконазол и позаконазол.

Наблюдение за больными с аспергиллемами остаточных плевральных полостей подтверждает мнение о необходимости проведения антифунгальной терапии в послеоперационный периоде, поскольку все они были результатом осложнений лобэктомий по поводу аспергиллем.

Литература.

1. Severo L.C, Geyer G.R., Porto N.S. Pulmonary aspergillus intracavitary colonisation (PAIS) // Mycopathologia .- 1990.- Vol.112.- P.93-104.
2. Bardana Jr. E.J. Pulmonary aspergillosis. In: Al-Doory Y., Wagner G.E. (Eds.). Aspergillosis. Springfield: Charles C. Thomas, Pub, 1985, chap. 2.- P. 7-24.
3. Avila R. Immunological study of pulmonary aspergilloma // Thorax.- 1968.- Vol.23.- P.144-152.
4. MacPherson P. Pulmonary aspergillosis in Argyll // Br.J. Dis. Chest. - 1965.- Vol. 59.- P.148-157.
5. Varkey B., Rose H.D. Pulmonary aspergilloma. A rational approach to treatment // Am. J. Med.-1976.- Vol.61.-P.626-631.
6. Minirik L., Manych J., Votrubovu V., Hlinka V., Kantorovu K., Mefif S., Skalsky T. Incidence rate of pulmonary aspergillosis in the High Tatra Mountains sanatoria for tuberculosis and respiratory diseases of adults // Mykosen.- 1970.- Vol. 13.- P.607-615.
7. British Thoracic and Tuberculosis Association. Aspergillus in persistent lung cavities after tuberculosis // Tubercle.- 1968.- Vol.49.- P.1-11.
8. Chatzimichalis A., Massard G. Kessler R., Barsotti P., Claudon B., Ojard-Chillrt J., Wihlm J.M. Bronchopulmonary aspergilloma: a reappraisal // Ann. Thorac. Surg.-1998.-Vol.65.-№4.-P.927-929.
9. Hanagiri T., Okabayashi K., Mitsudomi T., Noda Y., Hiratsuka M ., Shirakusa T. Aspergilloma within cavitating pulmonary carcinoma. Case report // Scandinavian Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery.- 1993.- Vol.27.- №1.-P.57-60
10. Smith F.B., Beneck D. Localized Aspergillus infestation in primary lung carcinoma. Clinical and pathological contrasts with post-tuberculous intracavitary aspergilloma // Chest.- 1991.-Vol.100.-№2.-P.554-556.
11. Hendrix W.C., Arruda L.K., Platts-Mills T.A., Haworth C.S., Jabour R., Ward G.W. Jr. Aspergillus epidural abscess and cord compression in a patient with aspergilloma and empyema. Survival and response to high dose systemic amphotericin therapy // Amer. Rev. Resp. Dis.-1992.- Vol.145.-№6.-P.1483-1486.
12. Kaestel M., Meyer W., Mittelmeier H.O., Gebhardt C. Pulmonary aspergilloma - clinical findings and surgical treatment// Thorac. Cardiovasc. Surg.-1999.-Vol.47,№5.-P.340-345.
13. Kim J.S., Rhee Y., Kang S.M. et al. A case of endobronchial aspergilloma // Yosei Med.-2000.- Vol.41.- P. 411-425.
14. Plate H., Demischew M. Das Aspergillom als seltene ursado von hamoptysen // Z.Erkrznk.atm.-1990.-Vol.174.-№3.-P.215-218.
15. Davies D., Somner A.R. Pulmonary aspergilloma treated with corticosteroids // Thorax .-1972.- Vol.27.-P.156-162.
16. Remy J., Arnaud H., Fardou H. et al. Treatment of hemoptysis by embolisation of bronchial arteries // Radiology.- 1977.-1977.- Vol.122.-P.33-37.
17. Saiton Y., Yamaguchi Y., Fujisawa T., Baba M., Yamakawa H., Kimizuka G. Surgical treatment of pulmonary aspergilloma // J. Jap. Ass. Thorac. Surg. -1988.-Vol.36.- № 7.-P.1142-1148.
18. Wright P.G., Heard B.E. Fungal disease // Systemic pathology, 2^nd ed.-Edinburg: Churchill Livingstone, 1976.- Vol.1.-Chap.7.-P.346-360.
19. Rzepecki W., Harazda M., Doiezal M. A trial оf isolating a tumor-like form of pulmonary cavities infected with aspergilli. II. Intra and postoperative, morphologic and serologic data // Bronches.- 1978.- Vol. 28.- P. 87-98.
20. Pimentel J.C. Novos aspectos morfologicos do'aspergilloma pulnonar'. Seus provaveis estadiosiniciais e residuais// Gas. Med. Port.-1959.- Vol.12.- P.195-210.
21. Hammerman K.J., Christianson C.S., Huntington I, Hurst G.A., Zeiman M, Tosh F.E. Spontaneous lysis of aspergillomata // Chest.-1974.-Vol.27.-P.115-121.
22. Schaffner A., Douglas H., Braud A. Selective protection against conidia by mononuclear and against mycelia by polymorfonuclear phagocytes in resistence to aspergillus. Observation on two line of defense in vivo and in vitro with human and mouse phagocytes // J.Clin. Invest.-1982.-Vol.69.- P. 617-631.
23. Pennington J.E. Aspergillus lung disease // Med Clin North Am.- 1980.- Vol.64.-№3.- P.475-490.
24. Voisin C., Biguet J., Tran van Ky P. et al. Aspergilloses latentes et tuberculose pulmonaire chronique // Rev. Tuberc. Pneumol.-1964,-Vol.28.-P.1311-1317.
25. North M.L., Miech G., Roegel E. et al. Variation des precipitines seriqques anti-Aspergillus fumigatus lors du traitement de l'aspergillose pulmonaire // Rev. Immunol.- 1972.- Vol. 36.- P. 177-185.
26. British Thoracic and Tuberculosis Association. Aspergilloma and residual tuberculosis cavitis – the results of a resurvey // Tubercle.- 1970.- Vol. 51.- P.227-245.
27. Halweg H., Ciszek J., Krakowka P. The reversal of serological reactions in patients with pulmonary and pleural aspergillosis after treatment // Tubercle .-1968.- Vol.49.-P.404-409.
28. Longbottom J.L., Pepys J. Pulmonary aspergillosis: Diagnostic and immunological significances of antigens and C-substance in Aspergillus fumigatus // J.Path. Bact.-1964.- Vol.88.-P. 141-143.
29. Pepys J. Hypersensitivity diseases of the lungs due to fungi and organic dusts // Monogr. Allergy.- 1969.- Vol. 4.- P.1-147.
30. Van Rens M.T., Vernooy-Jeras R., Merton-de Ridder M., van Velzen-Blad H., van den Bosch J.M. Detection of immunoglobulins G and A to Aspergillus fumigatus by immunoblot analysis for monitoring Aspergillus-induced lung diseases // Eur. Resp.J.- 1998.-Vol. 11.- №6.-P.1274-1280.
31. Jewkes J., Kay P.H., Paneth M., Citron K.M. Pulmonary aspergilloma: analysis of prognosis in relation to haemoptysis and survey of treatment // Thorax.- 1983.- Vol. 38.- P.572-578.
32. Utz J.P., German J.L., Louria D.B., Emmons C.W., Bartter F.C. Pulmonary aspergillosis with cavitation: iodide therapy associated with unusual electrolyte imbalance // New Engl. J. Med.- 1959.-Vol.260.-P.264-268.
33. Ramirez R.J. Pulmonary aspergilloma // New Engl. J. Med.- 1964.- Vol. 271.- P. 1281-1285.
34. Wierzbicka M., Wesolowski S., Podsiadlo B., Bestry I. Treatment of patients with pulmonary aspergilloma with itraconazole // Pneumonologia i allergologia polska.- 1996.- Vol. 64.- № 1-2.- P. 59-63.
35. Niwa H., Yamakawa Y., Kondo K., Kiriyama M., Kondo S., Kani H., Masaoka A. A high concentration of itraconazole in an aspergilloma // Nihon Kyobu Snikkan Gakkai Zasshi.- 1996.-Vol.34, №1.-P.67-70.
36. Tsubura E. Multicenter clinical trial of itraconazole in the treatment of pulmonary asrergilloma. Pulmonary Aspergilloma Study Group // Kekkaku.- 1997.- Vol.72, № 10.- P.557-564.
37. Gilbert P., Molle J.P., Thiriaux J. Le traitement des aspergillomes bronchopulmonaires par drainage endocavitaire selon Monaldi et injections dў amphotericine B. A propos de 2 cas dў aspergillomes bilateraux // Rev. Pneum. Clin.- 1988.- Vol.44, №4.- P. 192-197.
38. Halweg H., Ciszek J., Krakowka P. The reversal of serological reactions in patients with pulmonary and pleural aspergillosis after treatment // Tubercle .-1968.- Vol.49.-P.404-409.
39. Giron J., Poey C., Fajadet P., Sans N., Fourcade D., Senac J.P., Railhac J.J. CT-guided percutaneous treatment of inoperable pulmonary aspergillomas: a study of 40 cases // Eur.J.Radiol.-1998.-Vol.28.-№3.-P.325-342.
40. Керимов А.Х. Аспергиллез легких: (клинико-эксперим. исслед.): Автореф. дис. д-ра мед. наук // ВНИИ пульмонологии. - Л., 1988. - 33 с.
41. Kabiri H., Lahlou K., Achir A., al Aziz S., el Meslout A., Benosman A. Pulmonary aspergilloma: results of surgical treatment. Report of a series of 206 cases //Chirurgie.-1999.-Vol.124,№6.-P.655-660.
42. Коган Е.А., Багадельникова И.В., Секамова С.М., Перельман М.И. Туберкулез легких и карциногенез // Пульмонология.-1997.-№ 3.- С.46-52.
43. Лещенко В.М. Аспергиллез.- М.: Медицина, 1973. - 191 с.
44. Kamamura S., Maesaki S., Tomono K., Tashiro T., Kohno S. Clinical evaluation of 61 patients with pulmonary aspergilloma // Intern. Med.- 2000.- Vol.39, №3.- P.209-212.