АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Гиперчувствительность к плесневым грибам рода Aspergillus проявляется в респираторной ткани тремя разными синдромами:

• атопическая бронхиальная астма (БА);
• экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА);
• аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).

Как говорилось выше, споры грибов рода Aspergillus обнаруживаются повсеместно вне зависимости от местности, времени года и географического положения. У атопиков длительная экспозиция спор грибов или антигенов из фрагментов мицелия, попадающих ингаляционно в дыхательные пути, может вызывать формирование IgE антител против аллергенов гриба. Повторный контакт с аллергенами грибов может привести к дегрануляции тучных клеток и эозинофильной инфильтрации. Большинство исследователей отмечают, что иммунологический и воспалительный ответ при микогенной астме подобен ответу на другие ингалируемые антигены, такие, например, как домашняя пыль. В связи с этим нецелесообразно выделение атопической БА как формы аспергиллеза легких.

Причины ЭАА различаются в разных странах и регионах. В крупных промышленных центрах (в Москве), по данным Авдеевой О.Е. и соавт., в настоящее время ведущими причинами являются птичьи и грибковые (Aspergillus spp.) антигены. Больные с “легким фермера” часто имеют антитела к значительному числу респираторных микроорганизмов, однако как этиологический агент A.fumigatus встречается очень редко. Сенсибилизация к A.fumigatus зависит от характера работы, географических или климатических факторов, а также других факторов, таких как иммунный ответ и курение. M-L. Katila с соавт. и H. Schonheyder показали, что антитела к A.fumigatus выявляются чаще у фермеров, нежели у лиц не занимающихся сельскохозяйственным трудом. Уровень преципитирующих антител к A.fumigatus у финских фермеров был 11% , по сравнению с 30 - 83% в доказанных случаях "болезни фермера" и 4% в контрольной группе. В выборке наугад среди датских фермеров не было случаев ЭАА, а преципитирующие антитела к A.fumigatus были обнаружены в 2%.

U. Johard с соавт. всесторонне обследовали 19 рабочих лесопилки в группе риска развития ЭАА. Группа была разделена на тех, кто имели преципитирующие антитела к грибам рода Aspergillus (n=9) и тех, кто не имел. Контрольную группу составил здоровые некурящие лица. Группы "серопозитивных" и "серонегативных" не различались по каким-либо параметрам. Как считают авторы, наличие преципитирующих антител к плесневым грибам Aspergillus spp. не предполагает бoльшего риска развития ЭАА.

Большинство специалистов считает, что клиническая симптоматика, течение болезни, иммунологические нарушения и патоморфологические изменения, возникающие в легких при ЭАА вследствие воздействия различных этиологических факторов не имеют принципиальных отличий. Выделение микотического компонента имеет целью лишь проведение элиминационных метроприятий. Лечебная тактика в этих группах не различается.

С другой стороны некоторые патогенетические механизмы, наблюдаемые при атопической БА и ЭАА, проявляются в такой специфической форме как АБЛА.

Впервые классическое описание АБЛА сделано в 1952 г. K.F.W. Hinson с соавт. C тех пор выявление случаев АБЛА возрастает с каждым годом во всем мире. По выборочным данным, АБЛА отмечается от 1 до 6% всех случаев бронхиальной астмы.

Известны следующие "классические" критерии АБЛА:

1. Бронхиальная астма.
2. Персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких.
3. Положительные кожные пробы с антигеном А. fumigatus.
4. Эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм3)
5. Определение преципитирующих антител к А. fumigatus и специфических IgE к A. fumigatus.
6. Высокий уровень общего иммуноглобулина Е (более 1000 нг/мл).
7. Выделение культуры грибов A. fumigatus из мокроты или промывных вод бронхов.
8. Наличие центральных бронхоэктазов.

В большинстве случаев заболевание индуцируется грибами A.fumigatus, хотя описаны случаи АБЛА, вызванные A. terreus. При развитии АБЛА уровень общего IgE и специфических IgE и IgG достигает экстремально высоких титров, что определяется постоянной антигенной стимуляцией, гуморальным и клеточным Th2 - типом иммунного ответа. Считают, что высокий антигенный уровень, возникающий в результате роста грибов в дыхательных путях, вызывает выраженный поликлональный антительный ответ, результирующийся в высокие титры специфических IgG, IgM, IgA. Изменение уровня специфического IgA A.f., по мнению некоторых авторов, может использоваться для мониторинга активности процесса в бoльшей степени, нежели IgG A.f. Пассивный перенос сыворотки, содержащей изотипические IgE A.f. и IgG A.f. , от больных АБЛА к обезъянам вызывал развитие легочных повреждений после ингалирования спор грибов Aspergillus. Обычно у больных АБЛА определяют специфические IgE и на другие ингалируемые антигены.

Предполагают, что генетически детерминированный Т-клеточный ответ ведет к повышенному освобождению интерлейкинов (IL) 4 и 5, что с некоторыми особенностями патофизиологии дыхательных путей, может быть главным элементом развития АБЛА. В результате происходит преимущественно эозинофильная инфильтрация легочной ткани с освобождением токсических протеинов и разрушающих коллаген энзимов, что приводит к локальному повреждению легочной ткани. Освобождение протеолитических энзимов грибами A. fumigatus и эозинофилами может объяснять формирование центральных бронхоэктазов, типичных для больных АБЛА. В этих местах могут формироваться инфильтраты и бронхоэктазы с колониями грибов, которые также могут стать источником постоянного повреждения бронхиальной стенки.

На экспериментальных моделях доказано, что грибы A.fumigatus стимулируют развитие эозинофилов в костном мозгу мышей.

Выявлена взаимосвязь АБЛА с сублокусами HLA-DR2 и HLA-DR5. Многими авторами отмечена повышенная встречаемость АБЛА у больных с муковисцидозом. При исследовании больных муковисцидозом, у которых развился АБЛА, и случаев семейного развития АБЛА, Р.W. Miller c cоавт. обнаружили, что ген, регулирующий трансмембранную регуляцию при муковисцидозе, играет этиологическую роль в формировании АБЛА. Эти данные подтверждают мнение о генетической предрасположенности к развитию АБЛА.

Классическую картину АБЛА связывают со следующими критериями: клиника бронхиальной астмы, наличие инфильтратов в легких, боли в грудной клетке, кашель с мокротой, бронхоэктазы, формирование легочного фиброза и легочной недостаточности. Однако часто клинические проявления АБЛА более разнообразны. Так, диагностируются формы АБЛА без очевидных бронхоэктазов, а также без приступов бронхиальной астмы. АБЛА может быть классифицирован как АБЛА – С, или серопозитивный, когда очевидные бронхоэктазы отсутствуют, и АБЛА-ЦБ, когда центральные бронхоэктазы присутствуют.

С другой стороны, несомненно, что выявляемость бронхоэктазов зависит от применяемой диагностической техники: иногда их не определяют на рентгенограммах, но могут распознавать при компьютерной томографии (КТ). N. Panchal с соавт. провели КТ у 23 больных АБЛА. Центральные бронхоэктазы были идентифицированы у всех больных, включая 114 (85%) из 134 долей и 210 (52%) из 406 исследованных сегментов. Другие поражения были менее постоянны: дилятация и тотальная закупорка бронхов (11 больных), уровни “ воздух-жидкость” внутри дилятированного бронха (5), истончение бронхиальной стенки (10) и параллельные тени (7). Патология паренхимы в верхних долях включала консолидацию у 10 (43%), коллапс - у 4(17%) и паренхимальное рубцевание - у 19 (83%). Все шесть полостей были обнаружены у 3(13%) и эмфизематозные буллы - у 1(4%). Плевра была вовлечена у 10 (43%). Ипсилатеральный плевральный выпот наблюдали у 1 больного. Аллергический аспергиллезный синусит был обнаружен у 3 (13%) из 23.

Рентгенологическая картина бронхиальных поражений при АБЛА описывают как “трамвайные пути” или тонкие параллельные линии, или цилиндрические тени, которые являются ответом на инфильтрацию, отек и фиброз стенки дыхательных путей. Имеются круглые формы, когда присутствует полость, и т.н. “зубная паста” и “указательный палец”, когда один или многие бронхи наполнены содержимым. 79% больных имеют очевидные бронхоэктазы. Центральные или проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, особенно в верхних долях – всегда патогмоничный признак АБЛА. Может случаться спонтанный пневмоторакс. Иногда АБЛА диагностиру.n у больных с нормальной рентгенограммой грудной клетки.

P.A. Greenberger с соавт. выделили 5 стадий течения АБЛА:

I стадия - острая: инфильтраты в легких, высокий уровень общего IgE, эозинофилия крови.
II стадия – ремиссия: отсутствуют инфильтраты в легких, уровень IgE несколько ниже, эозинофили может не быть.
III стадия – обострение: показатели соответствуют острой стадии.
IV стадия – кортикостероидно-зависимая бронхиальная астма.
V стадия – фиброз.

АБЛА в острой стадии обычно лечили системными КС, на фоне которых отмечали снижение количества эозинофилов и титров антител как в периферической крови, так и в бронхоальвеолярной жидкости. На этом фоне отмечали разрешение рентгенографических инфильтратов, уменьшение количества мокроты, снижение общего IgE (примерно на 35% за 2 мес.). Для лечения больных в острой стадии АБЛА (I и III) преднизолон обычно назначали в дозе 0,5 мг/ кг в день в течение 2 недель в один прием. Затем можно перейти на прием через день в той же дозе и терапия продолжается от 2 до 3 мес. Длительность ежедневной терапии определялась рентгенологическими данными. Когда снижение и отмена дозы преднизолона невозможны, то развивается стадия гормонозависимой бронхиальной астмы. При динамическом наблюдении больных АБЛА отмечено, что IgE обычно не приходит к нормальному уровню, и этот уровень не может быть контрольным для определения дозы и длительности лечения системными КС .

Учитывая, что удаление грибов из дыхательных путей может привести к уменьшению антигенной экспозиции и замедлению прогрессирования легочных повреждений, больным АБЛА проводили антифунгальную терапию различными препаратами. D.C.Currie с соавт. исследовали эффективность ингаляций с натамицином у больных с АБЛА, получающих кортикостероидную терапию в тесте с плацебо. Больные получали 5,0 мг натамицина или плацебо через небулайзер дважды в день в течение 1 года. Какого-либо положительного эффекта от ингаляций с натамицином отмечено не было.

Slavin R.G. et al. описал лечение 2 больных с АБЛА комбинированной терапией системных КС и ингаляций АТ-В. Терапия дала значительное улучшение, что проявилось исчезновением легочных инфильтратов, уменьшением эозинофилии, восстановлением веса, увеличением жизненной емкости легких, отсутствием выделения грибов Aspergillus в мокроте и преципитирующих антител.

Имеется опыт применения итраконазола для лечения АБЛА. Препарат назначался 200 мг в сутки на период от 1 до 6 мес. (средний срок 3,9 мес.) и привело к улучшению легочной функции (ОФВ1 от 1,43 до 1,77 л) и ЖЕЛ увеличилось от 2,3 до 2,9 л у больных, лечившихся 2 месяца и дольше. Средняя сывороточная концентрация ИК была 5,1 мкг/ мл. Позднее эффективность применения итраконазола у больных АБЛА была подтверждена рандомизированными исследованиями (Stevens D.A. et al.,2000).

Другие методы лечения, такие как внутрикожная гипосенсибилизация не имела существенного успеха, как и назначение кромогликата натрия, который, хотя и уменьшал астматические симптомы, но не предупреждал развития рецидивов легочной инфильтрации.

В настоящеее время ведутся разработки по иммунотерапии АБЛА. Так, имеются данные по применению в эксперименте антител против интерлейкинов (IL) 4 и 5. Более эффективным было введение множественных доз антител против IL-4.